新药前沿动态

1、葛兰素史克或将参与竞标辉瑞消费者保健业务

2017-10-27 11:15来源：丁香园作者：flixchim

2017 年 10 月 25 日葛兰素史克首席执行官 Walmsley 表示，将考虑通过收购形式扩大其消费者保健业务，目标包括辉瑞和默克等竞争对手的业务。辉瑞公司和默克企业的其他可能竞标者可能包括利洁时，宝洁和雀巢。

Walmsley 表示，她的首要任务仍然是加强葛兰素史克处方药业务，但是，如果发生消费者保健业务交易，其价值规模约 150 亿美元，这引发投资者对股息减少的担忧，GSK 股价下跌超过 5%。

Walmsley 告诉记者，葛兰素史克公司将自身视为零售消费者健康业务的「整合者」，规模和地理覆盖面至关重要，并且会并购更多的企业。她指出：「我们会评估这些资产，并从互补角度仔细考量，但难点在于关注他们同时确保重视回报。我们的首要任务是着重改善我们最大的业务，制药以及研发的核心业务。」

辉瑞考虑出售其消费者健康业务的计划让 GSK 两难，因为一些畅销品牌例如止痛药芬必得和多元维生素善存对这家英国制药集团而言是很合适的业务补充。但是辉瑞公司的业务估值大约 150 亿美元或更多，因此收购将会消耗葛兰素史克的资金，而 Walmsley 正在寻求方法加强关键的制药业务。

Walmsley 自 4 月份成为首席执行官以来，一直在加强药物产品线，着重于少而精的新药，这也是她的上任目标。 葛兰素史克近年来在生产数十亿美元重磅产品方面已经落后于竞争对手，新的方法可能包括收购。

如果瑞士合作伙伴诺华选择明年出售消费者健康业务，GSK 还需要更多现金通过合资企业获取少数股权。分析师估计可能花费约 100 亿美元。德国默克公司的消费者健康业务规模较小，不会影响太大，但 GSK 也保留兴趣，Walmsley 指出。

如此大规模的交易可能会使葛兰素史克公司支付股息，这点影响许多股东的决定。Leerink 分析师 Fernandez 表示：「投资者仍然关注股息的安全性。」

Walmsley 的言论基于葛兰素史克公司第三季度销售额增长 4%，将通过降低成本使其实现全年财务目标。调整后的每股收益上涨 3% 即 32.5 便士，达到 78.4 亿英镑。根据汤森路透数据，分析师平均预测为涨幅 31.8 便士，达 78.8 亿英镑。

持有葛兰素史克股份的 HL 精选英股基金经理 Clayton 表示：「这些数字与以往正常业务时期一样。」按照不变汇率，GSK 集团重申 2017 年的收益预计将增长 3% 至 5%，这是其首要任务。

仿制药公司的老年肺吸入器 Advair 仿制药迄今未能获得美国批准也对 GSK 在本季度的增长有所帮助，尽管 Walmsley 表示仿制药在 2018 年「可能」于美国上市。

葛兰素史克从 2016 年 6 月以来受益于英镑疲软，海外收入增加。 然而，随着布列克森公民投票过去一周年，第三季度因货币升值的收益不计。该公司现在预计货币因素的全年收益将从 7% 上涨至 8%。

葛兰素史克的近期重点是推出三款新产品。 其中前两项，带状疱疹疫苗和三联肺癌药物已经获得了监管部门的批准，第三个是艾滋病毒组合药物治疗方案，到 12 月 1 日可以获得美国批准。

负责美国疫苗接种计划的委员会于 2017 年 10 月 25 日投票 8 票对 7 票，同意推荐葛兰素史克公司的疫苗注射剂与默克的的 Zostavax 联合使用，后者已经开展捐赠计划超过 50 年时间。

2、新政落地如箭在弦，百时美施贵宝前瞻性布局中国研发

2017-10-23 12:24来源：丁香园作者：丁香园Forward

十一长假刚刚结束，中办与国办便下发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并要求各地区各部门结合实际认真贯彻落实。《意见》共 36 条，其中明确指出，临床试验机构资格认定实行备案管理，并鼓励社会力量投资设立临床试验机构，支持临床试验机构和人员开展临床试验，完善伦理委员会机制，提高伦理审查效率，优化临床试验审批程序等多项改革措施。由此看来，药企研发战略的重要性日益凸显。

随着近年来国家在改革措施上的不断深化，各大药企不断在中国展开前瞻性布局，逐步加大研发力度和投入，研发领域前行者百时美施贵宝（简称 BMS）正在加速前进。

2017 年 CSCO 学术会议期间，BMS 中国开发部负责人阮卡淳博士在接受丁香园采访时表示，中国监管部门在临床试验管理、新药上市审批以及促进创新药物和仿制药物发展等领域的改革力度愈来愈大，这对患者而言无疑是非常有利的。BMS 将更加关注中国未满足的医疗需求，帮助患者尤其是肿瘤患者获得更多治愈可能。

阮卡淳博士 百时美施贵宝中国开发部负责人

关注中国患者未满足的需求

2013 年，美国《纽约时报》和《科学》杂志将免疫肿瘤（I-O）治疗评为年度「重大突破」，这种疗法被普遍认为是近年来在癌症领域取得的最具突破意义的创新。而在制药行业，最早介入这一领域并率先拥有获得 FDA 批准 I-O 药物的公司则是百时美施贵宝。

目前，在 BMS 旗下，已经拥有数种获批上市的 I-O 药物，包括************款免疫肿瘤治疗药物 Ipilimumab（抗 CTLA-4 单抗）、全球首个上市的 PD-1 免疫检查点抑制剂 Nivolumab 以及 2014 年获批的 Elotuzumab。

据悉，Nivolumab 有 5 项临床试验都因为提前达到了临床试验终点而得以提前终止。阮卡淳博士特别提到，在过去的几年中，BMS 已经在很多领域创造了「第一」的记录。就在不久前，BMS 旗下的 I-O 药物成为全球首先获批用于胃癌和肝癌适应证的产品。

值得一提的是，BMS 进入中国之后，在开展新药研发时，无论是选择研发方向，抑或考虑相关适应证，中国肿瘤患者未满足的需求已日渐成为愈加重要的考量因素。

在全球范围内，中国目前已是参与 BMS 全球研发项目最为全面的国家之一。阮卡淳向丁香园介绍说，BMS 非常希望也正在积极推动中国完全纳入到公司的整个全球新药研发的过程当中。

据悉，BMS 目前已在中国开展了多项临床研究，其中不乏一些全球多中心临床研究项目。这些研究不但着眼于诸多急迫的肿瘤疾病领域，同时也考虑到肿瘤患者各线治疗以及联合治疗方案。

除此之外，阮卡淳表示，在某些癌症的发病率上，中国跟其他国家是有所不同的。在中国，发病率最高的癌症分别是肺癌、胃癌和肝癌，而在西方国家，可能相对比较多的是乳腺癌、前列腺癌、肺癌等。

BMS 对中国市场所特有的，或者说非常明显的未被满足的医疗需求，比如肺癌、肝癌、胃癌等，需要有侧重地进行投入和研发。另外，针对中国特有的亚型和癌种，如 EGFR 突变、鼻咽癌等，BMS 也会关注，目前已有两款产品处于早期研发阶段，以期能够有针对性的解决这些未被满足的医疗需求。

在被问及如何评价其他一些跨国公司关闭在华研发中心一事时，阮卡淳强调，BMS 在中国的研发策略并没有改变。公司在中国有很多研发项目，与众不同的是，BMS 更多地采取开放式创新的模式。

她提到，BMS 在中国的大学和研究机构，有不少研究合作。2017 年 2 月，清华大学免疫创新中心（ICIT）与 BMS 正式签署合作协议，作为 ICIT 首家战略合作方，BMS 将参与其创新药物发展计划。阮卡淳表示，BMS 非常关注如何将这些研究和创新实实在在地转化到临床。为此，BMS 已经与中国不少研究机构开展了包括新产品开发及孵化层面在内的合作项目，帮助这些成果能够进一步落地。

令更多患者获得治愈的可能

对于癌症，BMS 的目标是通过创新研究将其转化成为慢性病，在实现更多患者长期生存的基础上，令其获得治愈的可能。

阮卡淳告诉丁香园，为了能够实现上述的愿景和目标，将重点关注三个方面：第一，探索创新领域，研发新型药物，同时藉此对抗可能会出现耐药性的问题；第二，通过转化医学及生物标志物的研究，找到药物的最适合人群；第三，尝试和研究各种不同联合用药的解决方案。

在本次 CSCO 大会上，BMS 公布了一项基于两个关键 III 期临床试验（CheckMate-017、CheckMate-057）的最新汇总分析报告，这是首个评估 Nivolumab 对比多西他赛在治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）经治患者中的汇总长期生存数据。

这项报告显示，在汇总人群中，Nivolumab 治疗组的长期生存获益明显，3 年总生存率（OS）达 17%，较化疗提高了一倍以上（多西他赛治疗组为 8%）。而在另一项研究 (CA209-003) 中，患者的预计 5 年总生存率达 16%，在鳞状和非鳞非小细胞肺癌患者中均观察到生存获益。

在采访中，阮卡淳就这一报告指出：Nivolumab 应用于非小细胞肺癌二线治疗能够为各组织学类型的患者带来潜在的长期生存获益。而目前正在中国开展的 III 期临床试验也将评估 Nivolumab 对比多西他赛，在经治晚期和转移性非小细胞肺癌患者中的治疗效果。我们希望能够尽快将创新性药物带入中国，帮助中国患者解决迫切的未被满足的治疗需求。

从机制上讲，相较传统化疗药物和靶向药物，患者 I-O 类药物耐药的可能性更小，但依然存在，这与 T 细胞的状态息息相关。为了解决这一问题，除了进一步了解其内在机制，并研发创新药物外，联合疗法也是可行之策。阮卡淳表示，所谓联合，既可以是 I-O+ 放疗或 I-O+ 化疗的形式，也可以是 I-O+I-O 联合的治疗。

2015 年，BMS 乘胜追击，首次推出两个免疫肿瘤药物双药联合疗法，即 Ipilimumab+Nivolumab 共同用于黑色素瘤治疗。阮卡淳指出，Nivolumab 到目前为止已在全球治疗了超过 25 万的病人，积累了大量安全性数据，这也为联合用药方案的探索奠定了良好的基础。

肿瘤治疗的新药物、新手段层出不穷，制药界的竞争更是异常激烈，为了在这一激烈竞跑中领先，BMS 最主要的战略是大比例高强度地投入到新药研发当中。

数据显示，BMS 近年来在研发方面的投资占总收入的比例已经超过了 30%，这个比例无疑在业内处于领先水平。阮卡淳表示，这是因为 BMS 坚信，只有通过不断创新才能够让我们始终站在生物科技的前沿，从而尽早为患者带来革新性的药物，满足患者未被满足的医疗需求。

市场动态

1、辉瑞拟拆分价值 150 亿美元消费者保健业务

2017-10-12 16:05来源：丁香园作者：flixchim

2017 年 10 月 10 日，辉瑞表示，公司正在考虑销售或拆分消费者医疗保健业务，可能影响价值约 150 亿美元的唇膏和止痛药生产，此举震惊行业。与此同时，德国的默克公司也在寻求拆分其非处方药品业务，包括七海维生素等品牌，价值约 45 亿美元。

随着人口老龄化和消费者健康意识提高，其自7我用药需求得以推动，零售消费者健康业务近年来已经成为热门的市场领域。虽然在柜台销售的产品利润低于处方药，但客户对其品牌的忠诚度高，销量非常持久。

辉瑞的消费者保健业务中品牌产品包括止痛药 Advil 和唇膏 Chapstick，在 2016 年的营业额约为 34 亿美元。行业专家表示，其产品的销售额可能会翻四倍，这意味着潜在价值将接近 140 亿美元，而有两家医疗保健行业的银行家表示，辉瑞的目标至少达到 150 亿美元。

辉瑞公司在 10 日的股价几乎没有变化，该公司表示将在 2018 年决定其消费者业务的未来。路透社在去年 11 月首次报道称辉瑞正在考虑拆分这部分业务。

知情人士称，瑞士食品行业巨头雀巢可能是对辉瑞资产感兴趣的公司。此外还有非处方药（OTC）制造厂商以及私募股权公司，包括 Reckitt Benckiser，Procter＆Gamble，葛兰素史克，强生和雅培。

雀巢正在探索食品行业与医疗保健行业之间的转变，可能对此感兴趣。雀巢公司新任首席执行官 Schneider 上个月告诉投资者，该公司将不断挖掘新的机会，以集团销售额的 10% 进行业务调整的条件可能已经成熟。熟悉此事的另一位知情人士表示，辉瑞预计买家兴趣将会增加，包括雀巢。

拜耳和赛诺菲不太可能出价，尽管这两家公司仍然在运作消费者健康业务，但他们分别在忙着吸收孟山都和勃林格殷格翰的消费者健康业务。

辉瑞首席执行官 Read 在解释这一变动背后的思路时表示，消费者医疗保健业务是相互联系的，但不是其核心处方药业务的组成部分，他指出，「尽管消费者医疗保健与核心生物制药企业的要素之间存在着很强的联系，但是就核心业务来看，其价值还有待在公司以外得到更充分的实现。」 

辉瑞公司称要考虑的备选方案包括通过拆分全部或部分业务，出售或其他交易方式。 辉瑞也可能最终决定保持业务。在全球 10 大畅销消费者医疗保健品牌中，辉瑞公司的业务包括 2 个，布洛芬和多元维生素善存。它还有 10 个在 2016 年销售额超过 1 亿美元的品牌。

去年辉瑞放弃 1600 亿美元收购 Allergan，此次拆分消费者健康业务也是这一系列重大举措之一。辉瑞在 2014 年还曾试图收购阿斯利康。

而后不断有猜测称，辉瑞公司正在研究另一项重大交易，目标是癌症领域专家百时美施贵宝。然而，第一个消息来源称，根据对辉瑞消费者医疗保健业务评估和资产数量，这与要收购市场价值为 1050 亿美元的百时美施贵宝并不相关。

两家有意向进行资产变动的公司中，辉瑞聘请了Centerview，古根海姆证券摩根士丹利作为财务顾问进行审查，德国默克公司聘请摩根大通出售其消费者健康业务。

2、礼来投资 18 亿美元联合 CureVac 进军 mRNA 癌症疫苗领域

2017-10-21 00:50来源：丁香园作者：flixchim

据 Firecebiotech 于 2017 年 10 月 18 日报道，礼来公司正在与 CureVac 合作开发五种 mRNA 癌症疫苗，并为此投资 18 亿美元。这项交易标志着礼来将着眼于一个新兴领域，即利用 mRNA 来诱导免疫系统对抗肿瘤。

礼来公司正在支付 5000 万美元的预付款和 4500 万欧元的股权投资来运行这次交易。除此之外，根据五种疫苗的研发和商业化里程碑，CureVac 也能够获得高达 17 亿美元的里程碑付款。

CureVac 在这些里程碑之间有很多工作。礼来和 CureVac 正在弥补早期的工作量，礼来负责识别候选分子，生物技术公司 CureVac 将其 mRNA 技术平台应用于候选分子的设计和研制。如果疫苗发展至临床阶段，礼来负责试验部分，CureVac 负责生产供应。

合作双方的目标是设计提供 mRNA 的候选分子，这些 mRNA 能够产生某些新抗原诱导免疫系统攻击肿瘤分子。CureVac 和 Lilly 认为能够使用这样的方式对付肿瘤。

近年来这些投资者，生物科技公司和大型制药公司都向这一领域投入了大量资金，证明这是一个有利可图的想法。礼来进入该领域 13 个月之前，罗氏旗下基因泰克与 BioNtech 达成协议，自主开发编码癌症相关新抗原的 mRNA 技术。该交易为 BioNTech 带来了共计 3.10 亿美元的收入。

然而，mRNA 癌症疫苗想法的实现也被证明是具有挑战性的。CureVac 在今年 12 月时计划遇阻，其候选产品 CV9104 未能改善转移性阉割抗性前列腺癌患者的整体生存期。

礼来进行这项协议是其实现业绩反弹的第一步。这项交易消息公布的 5 个月之前，CureVac 任命 Menichella 为美国子公司首席执行官。CureVac 雇用 Menichella 期望其帮助公司领先于生物制药领域，并与 mRNA 领域竞争对手 BioNTech 和 Moderna 相关的大型交易直接对抗。

关注业务发展是 CureVac 的一个变化，CureVac 在 2015 年聘请了第一位美国首席执行官时，优先考虑研发经验。CV9104 在 2b 期前列腺癌试验中表现不佳，CureVac 在第一任美国首席执行官 Slobod 离职的六个月内重新考虑了方法，并任命了 Menichella。

安全性

1、糖尿病合并感染：临床诊治 5 要点

2017-10-25 15:50来源：丁香园作者：药学服务者

糖尿病患者容易并发各种感染，感染可以导致难以控制的高血糖，而高血糖进一步加重感染。糖尿病患者常见的感染类型有呼吸道感染、泌尿系感染、足部感染等。感染可诱发糖尿病急性并发症，往往不易控制，我们应该掌握哪些知识，应该如何规范治疗？

糖尿病易合并感染的原因

高血糖：降低机体对感染的抵抗力，有利于细菌生长繁殖。

机体防御能力减弱：机体防御能力减弱，对入侵新生物反应能力减弱。

糖尿病并发症：导致局部血循环障碍，影响对感染的反应。

糖尿病合并感染的危害

糖尿病患者发生感染会引起儿茶酚胺、皮质醇等多种激素的分泌，加剧蛋白质、脂肪、糖等物质的代谢紊乱，造成血糖波动，甚至酮症酸中毒等后果。感染可累及血管、神经、肾脏等部位，可引起多器官的损害。

常见感染类型

呼吸道感染：以肺炎链球菌、金葡菌为主，其中肺炎是最常见的呼吸道感染。毛霉菌病及曲霉病真菌感染亦多见于糖尿病患者。

泌尿系感染：以大肠埃希菌为主、常见克雷伯菌、铜绿假单胞菌等，常见无症状型菌尿、急性膀胱炎、急性非梗阻性肾盂肾炎等。

糖尿病足：以葡萄球菌为主、常见链球菌、革兰阴性菌、厌氧菌等，常见神经性或缺血性足溃疡、坏疽等。

肝胆系统感染：以胆囊炎和肝脓肿为常见，其中胆囊炎以大肠杆菌为主，严重者可致气肿性胆囊炎；肝脓肿以克雷伯菌为主，肝右叶为主要受累部位。

败血症：以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌为主，常合并肝脓肿。

其他感染：侵袭性外耳道盐、鼻脑毛霉菌病、坏死性筋膜炎、气肿性感染等，多由于糖代谢紊乱引起。

如何预防

严格控制血糖，尽可能使血糖控制在理想范围。做好糖尿病患者的饮食控制、运动治疗、药物治疗、糖尿病教育、血糖监测、心理辅导等工作。

呼吸道感染者在流感季节给予流感、肺炎球菌疫苗接种；泌尿系感染者多饮水、多排尿，保持会阴部卫生；糖尿病足者禁赤足行走，洗脚时注意水温，穿舒适的袜子，注意足部护理。

《中国 2 型糖尿病防治指南（2013）》建议：所有 2 岁以上的糖尿病患者须接种肺炎链球菌多糖疫苗。 65 岁以上的患者若曾接种过疫苗，而接种时间超过 5 年者需重新接种。年龄≥ 6 个月的患者每年都要接种流感疫苗。

如何选择抗菌药

严格控制血糖仍是治疗的关键。另外，根据不同的感染类型，选择进行有效的抗感染治疗。

呼吸道感染

可根据临床经验选择抗生素，一般青壮年、无基础疾病的社区获得性肺炎患者可选用青霉素、多西环素、米诺环素、第一或二代头孢菌素、呼吸喹诺酮类。

老年人或有基础疾病患者，可选用第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类、阿莫西林 / 克拉维酸、氨苄西林 / 舒巴坦单用或联合大环内酯类、呼吸喹诺酮类。

早发性医院获得性肺炎患者可选用头孢曲松、氟喹诺酮类、β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂等。

晚发性医院获得性肺炎患者可选用抗假单胞菌的β- 内酰胺类，必要时联合抗假单胞菌喹诺酮类或抗假单胞菌氨基糖苷类。

如怀疑 MRSA，宜加用糖肽类或利奈唑胺。同时以药敏为指导，选择敏感的抗生素，尽可能静脉给药，足量药物、足够疗程，尽量避免使用明显肾毒性作用的药物。

泌尿系感染

在使用抗生素前，尽可能及时留取合格尿标本，留取清洁中段尿，行病原菌培养及药敏试验。

经验治疗时按常见病原菌给药，可选择左氧氟沙星和β- 内酰胺类抗生素。

急性单纯性下尿路感染初发者，首选口服用药，疗程一般不少于 7 天；急性肾盂肾炎伴发热等明显全身症状者应注射给药，疗程一般两周。反复性发作者，可根据情况进行长期抑菌治疗。

糖尿病足

一方面根据细菌培养结果，另一方面是根据患者的治疗反应。

初始用广谱抗生素，经验性治疗一般需联合两种以上抗生素，兼顾阴性和阳性菌，疗程一般 2～3 周，合并骨髓炎者一般至少治疗 4 周。若存在感染 MRSA 时，应针对 MRSA，可选用万古霉素、利奈唑胺等。

主要参考文献

[1] 中国 2 型糖尿病防治指南 [J]，2013.

[2] 尿路感染与治疗中国专家共识 [J]，2015.

[3] 中国糖尿病足诊治指南 [J]，2017.

[4]The impact of diabetes on the pathogenesis of sepsis[J],2012.

2、经验性抗感染有效，药敏提示耐药，抗菌药物换不换？

2017-10-25 10:02来源：丁香园作者：李锐

在治疗感染性疾病过程中，我们有时会遇到这样的情况：

由于药敏结果往往发布延迟，接诊患者后首先进行经验性抗感染治疗，且临床观察显示治疗有效，可后来的药敏试验结果却显示，病原菌对之前的经验性用药是「耐药」的；又有时，经验性抗感染治疗并未显示明显疗效，可药敏试验结果却显示致病菌对该药「敏感」。为什么会出现这样自相矛盾的现象？

出现上述临床实践与药敏结果相左的情况，需要从以下几个方面进行分析：

用于药敏试验的细菌液浓度

对于任何细菌的药敏试验，将提纯的细菌配制成适当浓度的菌液是得到正确结果的基本保证。若菌液浓度过高，会出现该菌对所有药物耐药的结果；相反，菌液浓度过低，则会表现为该菌对所有药物均敏感。

根据世界卫生组织（WHO）制订的标准，用于药敏试验的菌液浓度要在 1.5 亿 /mL  左右。

使用分光光度计测定新鲜培养物菌悬液的吸光度来确定菌液浓度是最为精确的方法。国家细菌耐药性监测网的三级甲等医院的微生物实验室，绝大多数用此方法来确定药敏试验的菌液浓度 [1]。

不难看出，如果用于药敏试验的菌液制备出现问题，就极有可能出现药敏试验与临床实践不一致的情况。

对致病菌的判断

有菌部位标本如痰、咽拭子、前列腺液、粪便、尿液、阴拭子等，在采集时很难避开携带菌，因此在标本培养出细菌时需要判断该菌是致病菌还是携带菌。

由于住院患者的免疫力通常有所下降，条件致病菌和非致病菌引起的感染相应增多 [2]。如果对致病菌的判断出现失误，就可能出现药敏试验与临床实践不一致的现象。

举例来说，假设我们判断 A 菌为致病菌，药敏试验结果也是敏感的。但是实际上，真正的致病菌是 B 菌，且对正在使用的抗菌药物耐药。这样，我们便「自以为是」地选择了一种经药敏试验检验有效的药物，但最终的结果却只能是——临床证实无效！

药物在体内的差异性分布

美国临床实验室标准化委员会（CLSI）的药敏标准是依据不同药物进入体内后，血液中最高浓度（Cmax）与该药物体外最低抑菌浓度（MIC）间的关系所制定的：

• Cmax/MIC = 4～8 为敏感（S）；
• Cmax/MIC = I～2 为中介度（I）；
• Cmax/MIC < I 为耐药（R）。

虽然不同的药物在判断敏感等级时，Cmax/MIC 比值不完全与上述数字相同，但有一个因素是一致的，即都是以血药浓度为基础制定的标准（目前 CLSI 还未制定局部感染的药敏判断标准）。

由于抗菌药物进入体内后，在血液中的浓度可能与其他体液或组织中的浓度存在较大的差异。

例如头孢哌酮在用药 1～3 h 后胆汁中的浓度是血液浓度的 100 倍，环丙沙星在尿液的浓度可达 200 mg 是血液浓度的 50 倍，左氧氟沙星在肾组织的浓度是血液的 2～5 倍 [2]。

如果感染正好发生在上述高药物浓度的部位，这时我们按 CLSI 制定的标准来判断敏感性，就无法获得体外药敏和体内疗效一致的结果。

体外药敏试验与体内药物代谢环境差异

抗菌药物体内的疗效与以下的 PK/PD（药动学与药效学）参数有关。

浓度依赖性的药物如氨基糖苷类和喹诺酮类，与疗效有关的参数是 AUC/MIC，即曲线下面积：

• 当药敏报告为敏感（S），表示用常规剂量治疗可获得临床疗效；
• 药敏报告是中介度（I），表示加大剂量或药物浓缩部位可有疗效；
• 药敏报告耐药（R），表示该药无疗效。

时间依赖性的抗菌药，如β- 内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、糖肽类等，需要满足 T>MIC，即在两次用药间隔的时间中有大于 50% 时间的血药浓度高于 MIC 值，才可达到临床疗效。可是，目前制定的折点和剂量的关系中某些药物并不能达到折点、剂量和疗效的统一。

以头孢噻肟为例，美国临床实验室标准化委员会（CLSI）判断 MIC 的标准是： ≤ 8（敏感 S）、16～32（中介度 I）、>64（耐药 R）。

但是有研究表明，如果按照 CLSI 的判断标准去用药，并不能达到 T>MIC 大于 50%（两次用药间隔的时间）这样一个标准。只有把判断 MIC 标准修改为 ≤ 1 为敏感（S）、2 为中介度（I）、4 为耐药（R），剂量为 1 g/q8 h 时，才有临床疗效。

也就是说，对于头孢唑肟、头孢曲松一类的药物，我们如果按照 CLSI 的判断标准去用药就可能出现药敏试验结果显示是敏感的，且可以用常规剂量去加以治疗，结果却因为折点、剂量和疗效的不统一，最终并没有收到很好的临床疗效。

药敏试验与临床实践相左，如何选择？

在前面的论述中，我们已经大致知道药敏试验与临床实践不一致的可能原因。那么，在我们的临床工作中，遇到这样的情况应该如何应对？是否需要对先前使用的药物作出相应的调整呢？

总体来说，药敏试验与临床实践之间可能存在以下四种关系：

1. 药敏试验结果显示敏感，临床实践有效；

2. 药敏试验结果显示耐药，临床实践无效；

3. 药敏试验结果显示耐药，临床实践有效；

4. 药敏试验结果显示敏感，临床实践无效。

一方面，药敏试验的结果可能会受到培养基、药敏纸片、细菌纯度、菌液浓度、菌液在培养基上的分布等因素的影响 [1]；另一方面，如前文所述，我们判断药物敏感与否的标准本身存在一定的局限性，或者带有一定的人为性。

在使用药敏试验报告指导临床用药时，应该尽可能减少无关因素对药敏试验的影响，在此前提下：

针对第 1 种情况，可以继续维持先前治疗，不需要作调整 [4]。

针对第 2 种情况，原则上需要对先前使用的药物作出调整，使用药敏试验显示敏感的药物 [4]。

针对第 3 种情况，需要分析原因：如果药敏报告的结果本身存在问题，是假阴性的，对当前使用的药物不需要作调整；如果药敏试验报告结果是比较客观的，那么如前文所述，我们所依托的药物敏感与否的判断标准自身存在一定的人为性，并不是绝对标准，在临床治疗有效的情况下，并没有调整药物的需要，临床实践才是检验真理的唯一标准。

针对第 4 种情况，我们需要慎重。在药敏试验结果比较客观的情况下，出现这种情况可能还与以下几个因素有关 [4]：

（1）抗菌药不能到达病灶，不能达到有效的药物治疗浓度；

（2）治疗时间过长，体内细菌已经对抗菌药产生耐药，或体外培养出的细菌在体内已经有效控制为劣势菌，而其他种类的优势菌成为了新的致病菌；

（3）体外试验不能够完全代表体内，由于个体差异客观存在，药物在不同患者体内的药动学及药效学都不可能完全一致，治疗失败的原因可能是患者对药物的敏感性不高；

（4）可能存在着其他感染因素。在排除可能的干扰因素之后，临床治疗又没有效果，那么可以考虑更换治疗药物。

本文作者：中国人民解放军 69316 部队医师  李锐

参考文献 

[1] 于建华, 刁幼林, 朱世银. 细菌药物敏感试验的影响因素 [J]. 临床军医杂志,2005,33(4):493-495.

[2] 王颖, 赵秀华, 李长华. 细菌药敏试验的临床价值及局限性 [J]. 医学检验与临床,2008,19(4):86-87.

[3] 孟伟, 桑俊军, 段玉东. 体外药敏试验与临床应用差异的原因分析 [J]. 中国医药导报,2008,5(8):120-120.

[4] 周晓坤, 马佳, 姚冬梅, 等. 合理利用药敏试验选择抗菌药 [J]. 中国执业药师 2013,10(4):50-52.

政策法规

1、美国 NIH 联合 11 家制药企业加速癌症治疗研究

2017-10-18 10:52来源：丁香园作者：flixchim

据路透社于 2017 年 10 月 12 日报道，在特朗普政府的支持下，11 家药企获得国家支持达成合作伙伴关系，以推动使用身体免疫系统对抗癌症的新一类药物研发。

这是一项在奥巴马政府期间开始的计划，由前副总统拜登领导，拜登的儿子曾因脑癌死亡。加速癌症治疗伙伴关系计划「PACT」将投入 2.15 亿美元用于识别和测试身体中的化学信号，以帮助预测哪些患者将从癌症免疫治疗中受益。

药物行业合作伙伴包括艾伯维，罗氏和百时美施贵宝，其中施贵宝的药物 Opdivo 能够通过增强身体免疫系统来抵抗肿瘤。默克公司的类似产品 Keytruda 正在快速扩张其免疫治疗市场，但并未涉及这项计划。

10 月 12 日举行的新闻发布会上，由负责美国创新办事处的 Cordish 宣布这项合作计划，这也是由特朗普总统的女婿 Kushner 领导的倡议。Kushner 表示，该计划是「政府部门正在努力促进的许多行业中企业和政府之间的合作与伙伴关系。」

卫生与人类服务部新任秘书长 Hargan 告诉记者：「根据总统特朗普的意见，我们将继续对癌症治疗进行重大投资。 推动美国医学和科学的伟大发展是这个行政管理部门的首要任务。」

两年前开始的合作计划由国立卫生研究院院长 Collins 博士领导。Collins 称，该小组将努力解释为什么癌症免疫治疗已经改变了黑色素瘤，白血病和其他一些癌症的治疗，但对更多的患者无效。

「通过标准化和验证免疫治疗的生物标志物，同时开发和探索新的生物标志物，我们希望能够快速推进癌症精准治疗的新未来，使所有患者受益。」Collins 告诉记者。

美国 NIH 表示，辉瑞公司，强生公司，安进公司，Celgene 公司，吉利德科学公司，葛兰素史克公司，诺华公司和勃林格殷格翰公司也参与到了这项合作之中。这 11 家合作伙伴将贡献高达 5500 万美元，而 NIH 将根据资金的利用度增加投资约 1.6 亿美元。该合作将由美国国立卫生研究院基金会管理。

2、罗氏和强生拟将开展数字健康试点项目

2017-10-12 16:05来源：丁香园作者：flixchim

据 Pmlive 于 2017 年 10 月 9 日报道，罗氏和强生公司即将加入苹果，Fitbit 和三星等公司在美国开展数字健康试点项目。

FDA 希望建立一种新的，更实用的评估数字健康产品的方法，可以通过取消上市前提交申请的需求进行加速批准，并允许公司提交较低级别的内容。为测试这一点，美国监管机构已经选择了一些的制药和科技巨头参加了第一轮试点，帮助其实现「革命性的」数字健康。

这项计划可以让 FDA 更多地关注产品背后的公司，而不是主要关注产品本身，从而对数字健康技术进行「预先认证」。FDA 专员 Gottlieb 表示：「我们所调控数字健康产品的方法必须认识到这些产品独特和迭代的特征。」

「我们需要使我们的监管框架现代化，使其符合我们被要求评估的创新类型，并有助于促进有益的技术，同时确保消费者获得高质量，安全和有效的数字健康设备。这些行业先驱将有助于监管机构形成一个更好和更灵活的数字健康技术评价方法，将重点放在开发者身上而不是单个产品。」

苹果，Fitbit，强生，Pear Therapeutics，Phosphorus，罗氏，三星，Tidepool 和 Verily 这 9 家公司都已经入选。但 FDA 表示已收到来自 100 多家公司的兴趣。监管机构表示，其选择过程需要考量一系列数字健康技术开发的独特角度和方法。

FDA 设备和放射健康中心数字健康副主任 Patel 表示：「我们非常感谢各家公司对参与 FDA 预认证试点项目的极大兴趣。申请的数量说明了这种方法可能对促进有益于健康的软件的及时推进产生重大影响。预认证试点计划参与者的多样性意味着我们将收到关于行业如何界定组织卓越和其他关键绩效指标的各种信息。」

作为试点参与者，他们将向 FDA 提供目前用于开发，测试和维护其软件产品的信息，包括收集上市数据的方式。这些公司也同意 FDA 工作人员进行现场考察，并提供有关其质量管理体系的信息。