新药前沿动态

1、诺华乳腺癌药物 Kisqali 获得欧盟批准

2017-08-25 12:50来源：丁香园作者：flixchim

据 pmlive 于 2017 年 8 月 24 日报道，诺华公司的 CDK4 / 6 抑制剂 Kisqali 已经在欧盟获得批准，这将影响辉瑞重磅乳腺癌药物 Ibrance 在欧洲的市场。

欧盟监管机构已批准 Kisqali（ribociclib）作为一线用药治疗晚期乳腺癌，治疗应结合使用芳香酶抑制剂，如来曲唑，阿那曲唑或依西美坦，适用于激素受体阳性，肿瘤 HER2 阴性的妇女，这项批准距离美国通过上市日期仅五个月。

诺华公司现在可以在两个方面与 Ibrance（palbociclib）竞争，它曾一直在追赶辉瑞这一重磅产品的步伐。Ibrance 在 2016 年带来了 21 亿美元的销售额，根据 EvaluatePharma 公司估计，该药物将在 2022 年成长为 60 亿美元销售额的产品，据该公司估计，Kisqali 同年将是成为年销售 16 亿美元的品牌。

诺华公司表示，将立即在英国推出新药，「迫切期待」英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）决定在国民医疗保险中加入该新药。2017 年初，NICE 因成本效益问题在早期的草案中拒绝了 Ibrance，并指出每个疗程 79650 英镑的价格太高，而辉瑞公司在等待最终决定之前已经开始免费提供药物。诺华尚未回应 Kisqali 在英国的定价。

诺华公司在美国上市该药物时采用了一种灵活的价格模式，分析人士认为，其竞争对手产品更易于使用，诺华此举是为了抵消这个弱点，该公司的分析师建议将其克服一种易于使用的滥用行为与其竞争对手，根据美国标签规定 Kisqali 治疗的患者将需要在开始治疗之前以及两周后接触 ECG 监测。

欧盟批准是基于 3 期 MONALEESA-2 试验，该试验提前停止，与单独使用芳香酶抑制剂相比，给予来曲唑可降低死亡风险或癌症恶化达 44%。

「Ribociclib 是可以在家服用的口服治疗药物，与芳香酶抑制剂联用于绝经后妇女可以减缓晚期乳腺癌的发展平均两年以上。」纽卡斯尔弗里曼医院的 Verrill 表示，「我曾在 MONALEESA-2 试验中使用 ribociclib，有直接操作经验，我期待诺华与 NICE 迅速达成协议，以便英格兰和威尔士的绝经后妇女可以获取药物从而解决治疗问题。」

对于辉瑞而言，诺华可能不是唯一的竞争对手，因为礼来公司的 abemaciclib 正在晚期临床开发阶段，并将在年底之前报告关键数据，或许在不远的将来也会成为竞争对手。

2、诺华计划在亚非九个国家开展耐药性疟疾新药的临床试验

2017-08-22 16:00来源：丁香园作者：flixchim

耐药性疟疾正在逐渐成为全球性问题，诺华正在致力于开发针对这一问题的新药，据路透社于 2017 年 8 月 21 日报道，该公司正在非洲和亚洲的九个国家推出首例新型抗疟疾药物的临床试验，持续数年。

随着疟原虫耐药能力的上升，对抗疟疾新药的需求是非常必要。在亚洲常用的标准药物青蒿素已经出现的抗药性，而且非洲也出现了药物敏感性降低的个别病例。

瑞士药物制造商与疟疾药物投资组织（MMV）正在合作开展 2b 期阶段试验计划，诺华在 8 月 21 日表示相信其药物 KAF156 可能成为一个「改变游戏规则」的产品。新的临床试验计划正在马里的一个基地进行，随后将在未来几个月内在非洲和亚洲的九个国家中再增加 16 个试验中心。

KAF156 属于一类新型抗疟药物，称为咪唑并吡嗪。设计与现有的抗疟药香豆素的改进配方一起使用。初步测试表明，KAF156 有可能迅速清除疟疾感染，包括抗性菌株，以及阻止蚊子传播的疟疾。

MMV 首席执行官 Reddy 博士表示：「为了巩固自世纪之交以来建立的针对疟疾的医疗成果，我们需要能够对于所有耐药类型有效且广泛适用的新药，并且这些新药应当易于使用，特别是对于儿童。」

由于推出了杀虫剂处理的蚊帐，2000 年以来因疟疾死亡的人数急剧下降，但世界卫生组织估计，2015 年仍有 43.8 万例死亡病例，其中大多数为非洲儿童。

市场动态

1、吉利德 119 亿美元收购 Kite 欲在癌症领域实现新突破

2017-08-31 15:45来源：丁香园作者：flixchim

2017 年 8 月 28 日吉利德科学公司同意以 119 亿美元的交易价格购买 Kite 医药公司，希望通过新兴类型的癌症免疫治疗来推动增长，预计将会产生数十亿美元的销售额。

吉利德将以全面现金交易方式支付每股 180 美元，相比 Kite 在 8 月 25 日收盘股价高出 29.4%。Kite 的股票交易价格为 178.15 美元。位于加州圣莫尼卡的 Kite 公司正在开发一种嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CAR-T），可利用身体自身的免疫细胞识别和攻击恶性细胞。

吉利德的增长受到昂贵但具有革命性意义的丙型肝炎药物的推动，但符合条件的患者较少，竞争日益激烈，销售额开始下滑。其丙型肝炎药物 --Survaldi，Harvoni 和 Epclusa 的第二季度销售总额为 29 亿美元，低于去年同期的 40 亿美元。

华尔街和吉利德的股东长期以来一直期望吉利德利用现金大幅收购。两家公司董事会批准收购 Kite 的交易预计将在第四季度完成。

Kite 是 CAR-T 新兴领域的领先企业之一，并与竞争对手朱诺治疗公司（Juno Therapeutics Inc）和蓝鸟生物公司（Bluebird bio Inc）竞争，争取获得首个批准的 CAR-T 疗法。如果批准，这些药物的成本预计将高达 50 万美元，并将产生数十亿美元的销售额。如果成功还将有助于推动科学家们几十年来一直在努力完善的抗癌技术。

美国食品和药物管理局（FDA）预计将于 11 月 29 日决定是否批准 Kite 的 CAR-T，axi-cel，用于治疗成人晚期淋巴瘤。

根据汤森路透数据，吉利德的市值为 963.6 亿美元。该公司曾是世界上最大的艾滋病毒药物制造商，并于 2011 年同意以 110 亿美元收购丙肝药物开发商 Pharmasset。去年，吉利德的总销售额为 303.9 亿美元，其中 148 亿美元来自于丙肝药物。

华尔街日报首次报道了这笔交易。吉拉德的股票在上市前交易中几乎没有变化，而朱诺的股价上涨了近 14%，蓝鸟的股价上涨了 2.6%。

2、三星与 Biogen 联合开发的 Humira 仿制药在欧获批

2017-08-28 12:20来源：丁香园作者：flixchim

2017 年 8 月 24 日，Biogen 和三星表示，由两家公司合资生产的 Humira 生物仿制药 Imraldi 已经被欧盟监管机构批准，也是合资公司获得欧盟委员会批准的第三个生物仿制药，Humira 是艾伯维的重磅炸弹关节炎药物，同属于 TNF 抑制剂。

生物技术药物价格昂贵，其生物仿制药正在欧洲蓬勃发展，欧洲的批准速度比美国的要快，而且投资者正在密切关注生物仿制药从原研产品企业获取市场的潜力。

Imraldi 被批准用于治疗类风湿关节炎，幼年特发性关节炎，轴向脊椎关节炎，银屑病关节炎，银屑病，儿科斑块银屑病，成人和青少年性肥大性红斑狼疮，克罗恩病，儿科克罗恩病，溃疡性结肠炎和葡萄膜炎。

Biogen 的全球治疗选择主管 Kress 在一份声明中称：「随着批准的生物仿制药的数量不断增加，医师的选择范围和患者获取生物制剂的潜力预期增加。」

2016 年，三星 Bioepis 获得了欧盟委员会对 Benepali 的营销授权，Benepali 是安进品牌产品 Enbrel 的生物仿制药，另一个获得批准的 Flixabi 则是仿制由强生公司出售的 Remicabi。今年初，由安进推出的阿达木单抗成为第一个获得欧盟批准的 Humira 生物仿制药。

一系列的批准使得 Humira 的生物仿制药能够在适当时候在欧洲推出，尽管律师不期望在 2018 年 10 月之前发生这种情况，因为这还在阿达木单抗的专利保护期内。

三星 Bioepis 发言人表示，Benepali 和 Flixabi 于 2016 年在欧洲开始发售，但该公司无法提供 Imraldi 推出时间表的任何细节。

Biogen 公司称，TNF 抑制剂类药物是欧盟最大的药物开支，每年的成本估计为 90 亿美元。该公司估计，在每个参考产品的专利到期日期与 2020 年之间，欧洲使用成本较低的药物可以节省 110 多亿美元。

安全性

1、药物不良反应杂志：超剂量服用丙戊酸钠及齐拉西酮致急性中毒

2017-08-30 16:05来源：《药物不良反应杂志》

近日，《药物不良反应杂志》发布了「超剂量服用丙戊酸钠及齐拉西酮致急性中毒」一文，现整理如下，供大家参考学习。

患者男，45 岁，因被发现昏迷、呼之不应 1 h，于 2015 年 8 月 6 日人我院重症医学科。约 1 h 前家属发现患者呼之不应，未见四肢抽搐及大小便失禁，无口吐白沫，家属怀疑其自行口服丙戊酸钠缓释片 96 片共 48 g（0.5 g/ 片）和齐拉西酮胶囊 20 余粒约 400 mg（20 mg/ 粒），遂急送患者就医。

患者既往有 10 余年吸毒史，吸毒后出现精神躁狂，在其母亲监护下遵医嘱长期口服丙戊酸钠缓释片 0. 5 g，2 次 /d，齐拉西酮胶囊 40 mg，2 次 /d，症状控制尚可。患者无其他疾病、手术、外伤史及食物、药物过敏史。

人院体格检查: 体温 36. 5℃，脉搏 102 次 /min ，自主呼吸 0 次 /min，血压 145/105 mmHg（1 mmHg = 0. 133 kPa）。呈浅昏迷，呼之不应。双侧瞳孔等大等圆，直径 3. 0 mm，对光反射灵敏。四肢及颈部肌张力低下（2 级），肌力正常，病理征未引出。双肺呼吸音粗。余未见异常。初步诊断：药物中毒致精神障碍。

入院后立即给予气管插管接呼吸机辅助呼吸、洗胃，甘油灌肠剂 110 ml 灌肠，静脉滴注醋酸钠林格注射液 1000 ml、转化糖电解质 1000 ml，并给予利尿（静脉注射吠塞米 20 mg）、促醒（静脉滴注纳洛酮 4 mg）、护胃（静脉滴注兰索拉哇 40 mg）等对症支持治疗。

约 2 h 后患者呼之能应，实验室检查示呼吸机辅助呼吸状态下动脉血氧分压 292 mmHg，乳酸 5.7 mmol/L，D- 二聚体 7. 8 mg/L，血浆纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product ， FDP）45 mg/L；血常规、血氨、降钙素原、肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白、电解质均在正常范围，大便隐血试验阴性。

入院 24 h 动脉血气监测示呼吸机辅助呼吸状态下动脉血氧分压 98 mmHg，乳酸 1. 7 mmol/L ， D- 二聚体 2.2 mg/L，FDP 19 mg/L，心肌酶谱、肝肾功能、血常规、血氨无明显变化，拔除气管插管。

入院 48 h 后患者神志恢复，可配合指令动作，但仍嗜睡。

入院第 4 天颅脑 MRI 示右侧顶叶皮层下有点状影，考虑急性缺血性病变。胸腹部 CT 检查未见异常，排除器质性病变及脑血管意外。

入院第 5 天呼吸睡眠监测结果示患者存在中度睡眠呼吸暂停 - 低通气综合征，以阻塞型为主，重度夜间睡眠低氧血症。同日明确诊断：药物中毒。继续补液、利尿、护胃治疗。

入院第 7 天，患者肌张力恢复正常（0 级），偶有轻度嗜睡，能正确回答问题，入院第 13 天患者家属要求出院，转至当地精神病院继续治疗。

讨论本例患者神志恢复后述发病前单次口服丙戊酸钠缓释片 96 片（48 g）及齐拉西酮约胶囊 20 余粒（> 400 mg），远超丙戊酸钠最大日剂量（3 g/d）及齐拉西酮最大日剂量（160 mg/d），其肌张力低下、昏迷和呼吸功能障碍为丙戊酸钠和齐拉西酮中毒所致。

丙戊酸钠用于治疗癫痈及双相情感障碍相关躁狂发作，有效血药浓度为 50～125 mg/L。服用过量丙戊酸钠出现的中毒症状包括中毒性脑病、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍和代谢性酸中毒等。出现中毒性脑病者可伴不同程度的意识障碍，一般经洗胃、导泻、气管插管、利尿、补液、吸氧等救治，2～16 d 内中毒症状可消失。

丙戊酸钠致脑病的机制可能与该药在体内分布有关，丙戊酸盐口服吸收后大部分分布于血液，脑脊液中丙戊酸盐浓度与血浆游离药物浓度接近。丙戊酸钠与血浆蛋白结合率达 90%，且蛋白结合率与剂量相关并可饱和，大剂量丙戊酸钠可致血浆蛋白饱和，游离的丙戊酸钠可通过脑脊液进人中枢神经系统，高浓度丙戊酸钠蓄积是导致神经毒性的重要原因。

齐拉西酮为非典型抗精神病药，过量服用后可出现锥体外系症状，如嗜睡、震颤、焦虑、头颈部感觉迟钝、癫痈发作或肌张力障碍等。本例患者治疗初期表现为昏迷，重度嗜睡，治疗 7 d 后肌张力有所改善，仍有轻度嗜睡，与杨叶茂等的报道类似。

丙戊酸钠在体内通过葡萄糖醛酸化和 β- 氧化转化后通过尿液排泄，因此可通过补液、利尿等措施加速药物代谢。齐拉西酮代谢产物 66% 经粪便、20% 经尿液排泄，导泻和利尿均可加速齐拉西酮代谢产物的排出。本例患者人院时呈昏迷状态，无自主呼吸，经呼吸机辅助呼吸、洗胃、灌肠、补液、利尿等处理后成功获救。

注：本文发布于《药物不良反应杂志》2017 年 2 月第 19 卷第 1 期。

2、他汀与抗生素怎样联用最安全？

2017-08-30 10:10来源：丁香园作者：iang

在临床用药的过程中，心内科医师必须重视药物之间的相互作用，因为药物相互作用可增加药物的不良反应，今天我们就来谈谈他汀类药物和抗生素的安全用法。

来自华盛顿大学医学院的 Paauw 博士在 Medscape 上报道了一例服用他汀类药物的患者如何选择抗生素的病例，并介绍了增加他汀毒性作用的药物及不同他汀药物发生相互作用的风险情况。

病例介绍

患者，男，65 岁，因「发热伴咳嗽（具体时间不详）」入院。患者自诉近日与一位确诊军团菌感染的患者一起出游，既往有 2 型糖尿病、高脂血症和高血压。用药史包括赖诺普利、辛伐他汀、氨氯地平、吉非罗齐和二甲双胍。胸部 X 线检查示双肺斑片状浸润，实验室检查结果显示白细胞显著升高至 17000/mm³，提示存在感染。

那么，下列哪种抗生素最为适用？

A. 阿莫西林 / 克拉维酸

B. 克拉霉素

C. 左氧氟沙星

D. 头孢呋辛

E. 复方新诺明

病例分析

根据患者病史，考虑诊断为军团病，其临床表现也符合该诊断。因此，选择一种能够覆盖军团菌的抗生素至关重要，而克拉霉素和左氧氟沙星均可实现。但是，克拉霉素可强效抑制细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）系统，与很多药物产生相互作用，升高这些药物的血药浓度。本病例中，克拉霉素可与辛伐他汀相互作用，可能使辛伐他汀浓度升高 2-3 倍。

研究显示，与同时服用非 CYP3A4 途径代谢他汀和阿奇霉素的患者相比，服用瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀和克拉霉素的患者急性肾损伤住院风险增加 65%，高钾血症风险增加超过 2 倍，全因死亡率也增加 43%。

另外，由于患者用药史包括吉非罗齐，该药可与辛伐他汀相互作用，导致横纹肌溶解。因此，考虑选用抗生素与辛伐他汀之间的相互作用尤为重要。单用他汀的情况下，横纹肌溶解较为罕见，该并发症往往发生于同时服用多种与他汀类药物产生相互作用的药物的情况下。

除了辛伐他汀，克拉霉素还可与氨氯地平相互作用，增加低血压风险。FDA 在 2015 年 1 月发布的药物安全性警告更新指出，65 岁及以上患者同时服用克拉霉素和通过 CYP3A4 途径代谢的钙离子通道拮抗剂明显增加急性肾损伤风险。

鉴于克拉霉素在本病例中可能产生的多种药物间相互作用，******抗生素选择为左氧氟沙星（答案 C），因为左氧氟沙星不产生上述与克拉霉素相关的严重药物相互作用。

扩展阅读

下面介绍几种增加他汀毒性作用（包括横纹肌溶解）的药物。

贝特类：吉非罗齐与他汀类相互作用远较非诺贝特常见，但是，吉非罗齐与他汀类联用横纹肌溶解风险小于 1%；

唑类抗真菌药：所有此类药物均增加他汀潜在毒性作用；

胺碘酮：辛伐他汀和洛伐他汀更易与此药发生相互作用；

大环内酯类抗生素：红霉素和克拉霉素增加他汀毒性作用最为显著，尚无证据说明阿奇霉素增加他汀毒性；

蛋白酶抑制剂：蛋白酶抑制剂，尤其是利托那韦对他汀毒性有重要作用；

钙离子拮抗剂：维拉帕米和地尔硫卓与他汀有明显相互作用，氨氯地平和硝苯地平，虽然存在一定风险，但与其它二氢吡啶类药物相比较少增加他汀毒性。

那么，哪些他汀药物相互作用发生风险最小呢？

由于普伐他汀经过 CYP3A4 同工酶代谢，与其它他汀不同，因此其药物相互作用发生率最小。另外，瑞舒伐他汀发生药物相互作用的可能性较低，也是很好的选择。辛伐他汀和洛伐他汀药物相互作用发生率最高。

FDA 推荐服用抑制 CYP3A4 代谢途径药物的患者选用非 CYP3A4 途径代谢的他汀类药物。如果实在无法避免药物与他汀之间的相互作用，错开时间给药有助于最小化相互作用。

政策法规

1、Insight ：2017 年 7 月 CDE 药品审评报告

2017-08-10 20:00来源：丁香园作者：Insight