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新药前沿动态 |
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1、辉瑞宣布将收购阿斯利康抗生素业务 2016-08-25 19:25来源：丁香园作者：flixchim 阿斯利康已同意以大约 15 亿美元以上的估价将其小分子抗生素业务出售给辉瑞公司。阿斯利康表示，出售的抗生素药品包括已经批准的梅雷姆，Zinforo 和 Zavicefta，以及在临床开发阶段的 ATM-AVI 和 CXL。 这家曾在 2014 年拒绝辉瑞 1200 亿美元收购企图的英国制药商表示，这次业务出售将使其能够专注于癌症、呼吸系统和心血管疾病的主要领域开发新的药物。 8 月 22 日辉瑞刚刚以 140 亿美元收购了抗癌药开发公司 Medivation，这家美国制药商称抗生素业务的收购将是对其超过 60 个抗感染和抗真菌药物产品线的提升。 辉瑞将在交易完成时支付 5.5 亿美元，并在 2019 年一月无条件支付 1.75 亿美元，阿斯利康表示。辉瑞也将支付最高 2.5 亿美元的阶段性付款，以及高达 6 亿美元的销售相关费用和通常两位数百分比的特许权使用费涵盖未来 Zavicefta 和 ATM-AVI 在某些市场的销售。 在这笔交易中，用于住院病人治疗严重感染的梅里姆以及用于皮肤和软组织感染和肺炎的静脉注射抗生素 Zinforo 在 2015 年的销售额为 2.5 亿美元，阿斯利康公司称。这家英国公司表示，交易协议并没有对 2016 年的财报产生影响。该公司股价在 23 日早盘交易中下跌 0.2%，基本符合市场指数。
2、礼来与 AZ 合作开发的新型阿尔茨海默病药物获得快速通道审评资格 2016-08-25 19:25来源：丁香园作者：付义成 礼来与阿斯利康在 BACE 抑制剂研发竞赛中取得先机，两家公司为它们处于 3 期研发阶段的候选药物 AZD3293 赢得 FDA 一个快速通道审评资格。这款口服β分泌酶抑制剂在试验中正被试验用于阿尔茨海默病。 百健及其合作伙伴卫材，以及默沙东也有类似处于后期研发阶段的 BACE 抑制剂，这类药物有望阻止β- 淀粉样蛋白的积聚，延缓或中止阿尔茨海默病的进展。礼来与阿斯利康合作开发的 AZD3293 是处于后期研发阶段的三款 BACE 抑制剂中唯一获得快速通道审评资格的药物。 「在美国，这一有前景的潜在治疗药物获得快速通道审评资格强化了阿斯利康 - 礼来 BACE 联盟推动并帮助患者及他们的家族管理这种灾难性疾病的科学，」阿斯利康 AZD3293 项目全球药物开发负责人 Shering 在一份声明中如是称。BACE 抑制剂有可能改变阿尔茨海默病的治疗，该疾病是目前医学科学领域面临的最大挑战之一。 这款候选药物在 2014 年启动了一项 2/3 期试验项目，目前已进入 3 期试验部分，该试验在 2019 年 8 月之前不会有最终的主要结局数据。这项试验是安慰剂对照试验，旨在用于早期阿尔茨海默病人群。 该试验项目在第三季度启动第二项安慰剂对照 3 期试验，受试患者人群为轻度阿尔茨海默病患者。这两项试验中，主要终点是认知变化，认知变化被认为可以用来对疾病进行预测，它的发生先于功能的下降。 除了淀粉样蛋白和 tau 蛋白影像剂之外，礼来还有 7 个阿尔茨海默病试验药物处于临床试验中。今年底，该公司将获得 Solanezumab 的 3 期试验数据，该药物旨在用于阿尔茨海默病淀粉样蛋白呈阳性的患者。该公司修改了终点指标，将认知与功能共同终点修改为单一的认知终点。但 Solanezumab 并未带来多少希望，这款候选药物已在两项 3 期试验中失败。 礼来于 2014 年与阿斯利康合作开发 AZD3293，在这项 50/50 的交易中，礼来在临床开发中处于领导地位。阿斯利康为其候选药物签订协议时正值礼来因肝毒性问题放弃其自己治疗阿尔海默病的 BACE 项目。对于 BACE 抑制剂，有争议的话题是淀粉样蛋白（淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中积聚）的减少可以阻止淀粉样斑块的形成与积聚，反过来可以延缓疾病进展。
3、靶向癌症干细胞临床新药获美国 FDA 突破性疗法认定 2016-08-24 18:19来源：药明康德 今天，生物制药公司 Stemline Therapeutics 宣布，美国 FDA 已授予其临床新药 SL-401 突破性疗法认定。该新型药物可靶向白介素 -3 受体（interleukin-3 receptor ，CD123），用于治疗急浆细胞样树突状细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）。
近年来，生物医学研究人员发现了一群叫做癌症干细胞（Cancer Stem Cells）的特殊肿瘤细胞，他们虽然一般只占肿瘤数量的 1% 到 5%，但它们却像「种子」一样具备高度增殖性，能够以此为基础扩散出其他大部分的肿瘤细胞（95%-99%）。
虽然化疗和放疗等标准治疗方案，最初可能杀伤肿瘤细胞、缩小肿瘤体积，但这些手段未能根除肿瘤干细胞。于是，往往残留的癌症干细胞重新「死灰复燃」，造成肿瘤复发。 Stemline Therapeutics 公司是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发新型抗肿瘤药治疗，特别是靶向癌症干细胞。其候选产品 SL-401 就是一种针对存在于癌症干细胞、BPDCN、急性髓性白血病（AML）及其他血液癌症细胞上的白介素 -3 受体的靶向治疗产品。在这之前，SL-401 被美国 FDA 授予用于治疗 AML 和 BPDCN 的孤儿药资格认定。
这一突破性疗法认定是基于使用 SL-401 一线治疗 BPDCN 患者或治疗复发、难治性患者的 2 期临床研究，试验结果提供了良好的疗效和安全性数据。Stemline 公司正在开展多项癌症临床计划来评估 SL-401 的疗效。
Stemline 的首席执行官 Ivan Bergstein 博士说道：「我们非常高兴 SL-401 已被 FDA 授予了突破性疗法认定治疗 BPDCN 患者。我们将继续与 FDA 紧密合作，努力尽快把这个具有前途的治疗方案提供给所有 BPDCN 患者。鉴于 SL-401 治疗 CD123 阳性癌症的有效性，以及其易于管理、与其他抗肿瘤药剂不冲突的安全性特点，我们积极在其他已注册的临床试验中继续开发 SL-401 作为单一或联合药物，针对这些 CD123 阳性的癌症适应症。今年晚些时候，我们希望提供多个 SL-401 临床研究的进一步更新数据。」
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市场动态 |
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1、辉瑞斥资 140 亿美元收购 Medivation 以加强旗下肿瘤业务 2016-08-24 10:19来源：丁香园作者：付义成 辉瑞于 8 月 22 日宣布一项决定性收购协议，以每股 81.5 美元现金（大约 140 亿美元）收购 Medivation，辉瑞的这一行动提升了其肿瘤产品组合，为其产品组合补充了前列腺癌治疗药物恩杂鲁胺。这项协议已获得两家公司董事的批准，该协议有望第三季度或第四季度完成。 辉瑞首席执行官 Read 表示，此次收购有望立即提升公司销售增长，推动整体收入增长潜能。Read 补充称，这笔交易「将加强辉瑞的创新医疗业务，加快我们成为肿瘤领域的领导者，而这也是我们重点关注的领域之一。」 据合作伙伴安斯泰来报道，恩杂鲁胺过去四个季度实现大约 22 亿美元的全球销售额，分析师预测这款雄激素受体抑制剂到 2020 年可能会实现 57 亿美元的销售额。与此同时，Medivation 的研发线包括 PARP 抑制剂 Talazoparib，这款药物目前正在一项 3 期研究中被开发用于 BRCA 突变乳腺癌治疗，另外还有免疫肿瘤药物 Pidilizumab，该药物正被开发用于弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和其它血液恶性肿瘤。 辉瑞创新医疗单元总裁 Bourla 指出，这一交易将使辉瑞成为一家领先的肿瘤药物公司，他还补充称这笔交易将补足辉瑞的兔脱肿瘤组合。据辉瑞称，此次收购将立刻提升调整的摊薄后每股盈利，交易完成后，第一个完整年头调整的摊薄后每股盈利将提升大约 0.05 美元。 上个月，Medivation 拒绝了赛诺菲最新的不请自来的收购提议，当时的报价是每股 58 美元，另加每股最多 3 美元的或有价值权利。Medivation 当时指出，该公司已与众多对潜在交易有兴趣的客户达成保密协议。
2、拮抗剂 AndexXa 遭 FDA 拒绝 新型口服抗凝剂市场或发生变数 2016-08-23 19:00来源：丁香园作者：付义成 Portola 旗下药物 AndexXa 是因子 Xa 抑制剂类新型口服抗凝的一种拮抗剂，日前该药物的上市申请被 FDA 意外拒绝，而对于勃林格殷格翰的竞争药物达比加群酯来说这可能是一个利好。 美国监管机构拒绝 Portola 公司销售 AndexXa（andexanet alfa）作为三种直接因子 Xa 抑制剂（辉瑞 / 百时美施贵宝的阿哌沙班、拜耳 / 强生的利伐沙班或第一三共的依杜沙班）及常用非间接抑制剂依诺肝素拮抗剂的申请。 Portola 正寻求批准其药物在接受新型口服抗凝剂治疗并经历危及生命或无法控制的出血事件的患者中使用，但 FDA 表示 Portola 需要提供额外的有关该产品生产的信息，以及依杜沙班和依诺肝素最近获批的标签信息。 FDA 称该机构还需要更多时间来完成其对 Portola 最近提交的上市后承诺的某些临床修正案的审评。FDA 拒绝 AndexXa 的消息发布之后，Portola 的股份出现下跌，该公司正举办一个投资者会议，以对该项目的状况给出更多的信息。 这款药物究竟会被推迟多久目前尚不得而知，但在此期间，勃林格殷格翰的竞争新型口服抗凝剂达比加群酯（通过抑制凝血酶而发挥作用）仍是市场上仅有的拥有一种拮抗剂的新型抗凝剂。对于这家私营公司来说这无疑是一个利好，该公司需要达比加群酯来继续维持公司的增长，因为其用于慢性阻塞性肺疾病的畅销药物噻托溴铵将面临仿制药的竞争。 2015 年 10 月，FDA 加速批准了达比加群酯的拮抗剂 Praxbind（idarucizumab），这对新型口服抗凝剂的销售似乎已产生影响。达比加群酯在 2015 年底之前的销售比较平缓，但 2016 年上半年其销售增长反弹至 6%，这也为达比加群酯带来 6.5 欧元的销售收入。 这款凝血酶抑制剂在新型口服抗凝药物中仍大大落后于市场领导者利伐沙班。强生报道利伐沙班销售增长 23%，至 18.7 亿美元，同时拜耳报道其对这款药物的销售增长 34%，达到 22.5 亿欧元。
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1、洪荒之力：宫颈癌用药宝典 2016-08-29 20:10来源：丁香园作者：杨倩楠 宫颈癌（cervical cancer）是全球常见的妇科恶性肿瘤，为女性第三好发的恶性肿瘤。每年新增宫颈癌病例约 50 万，死亡病例超过 20 万。原位癌高发年龄为 30～35 岁，浸润癌为 50～55 岁。尽管大部分的宫颈癌可以通过常规筛查和治疗癌前病变预防，但因多数宫颈癌病人确诊时已达晚期且生存率极低，所以宫颈癌是发展中国家女性死亡的主要病因。 早期宫颈癌可通过放疗或手术治愈，局部晚期宫颈癌的******治疗方法是同步化疗与盆腔放疗。经典疗法是一周一次静脉使用顺铂和体外照射联合腔内短距放射治疗。最近一项大规模的宫颈肿瘤基因测序研究发现，靶向治疗可能成为更好的选择。值得注意的是，研究表明加用血管生成抑制因子、贝伐单抗联合化疗治疗反复发作、病情持续或宫颈癌转移的病人可以提高总体生存率。 宫颈癌转移或反复发作、病情持续的病人的治疗方法很有限。顺铂、卡铂、紫杉醇、异环磷酰胺和托泊替康等对晚期宫颈癌或转移癌有效。其中顺铂是治疗晚期宫颈癌最有效的化疗药物。其直接与 DNA 结合、破坏 DNA 结构、抑制基因转录，诱导肿瘤细胞氧化应激和凋亡。但是临床应用有限，因其肿瘤的耐药性以及严重的不良反应如三系减少、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制。 给药的方法包括全身给药和局部用药。全身给药通过注射包裹了可以定位病灶的表面物质的微粒发挥作用。相反的，局部用药通过药物直接作用在肿瘤部位减少了全身给药的不良反应。直接植入肿瘤或植入肿瘤旁的药物药效的持久性，可以促进药物直接释放到病灶。尽管这些方法可以降低全身给药的毒性，有意义的给药方法还必须能够提高患者的依从性和降低化疗相关不良反应。 近期，美国华盛顿大学医学院的 Ordikhani 医生等总结了化疗药物全身给药和局部用药的最新研究及优缺点，文章发表在 pharmaceutics 杂志上。 全身给药方法 包埋化疗药物的纳米载体因其化学结构、成分多样和表面修饰引起极大地关注。临床应用的靶向药物最常见的结构是纳米微粒、脂质体、微胶粒以及聚合物（图 1）。微粒的大小一般都在 10～15nm 以保证通过长时间的循环后仍可以聚积在肿瘤部位。小于 10nm 的微粒很快会被肾脏代谢掉，而大于 15nm 的微粒可能会被巨噬细胞识别和清除。 胶囊型纳米微粒化疗药物有很多的优点，包括：保护药物在循环中不被降解、增强药物的稳定性、靶向给药、降低毒副反应、提高药物的生物利用度。纳米微粒的给药方式可以增强药物的特异性、减少全身给药的毒副反应、提高药物的吸收率以及保护活性药物不被生物或化学物降解。 此外，它们可以根据自己的控制设计、或维持药物释放系统预先设定的给药速度在特定的时期给药治疗。控制给药系统避免了反复给药，提高患者的依从性。虽然关于治疗宫颈癌药物的有效浓度知之甚少，但是建议控制释放剂型应长时间释放以提高局部的药物浓度和治疗的效果。
1. 无机纳米载体 惰性金属纳米微粒（NPs）因具有独特的特性，如：易于合成、表面化学结构简单以及官能化、光学特性以及表面积 / 体积比高，在临床治疗癌症方面具有一定的疗效。NPs 应用在多种生物医学中，包括: 生物诊断、影像学、光热疗法、增强放射疗法以及基因和药物传递。 NPs 大部分通过物理方法或化学方法合成，但这类合成方法可使有毒物质被吸收至其表面。新型 NPs 的生物合成法绿色安全、经济有效、生态友好且不需要多次的提纯步骤和维持微生物培养等复杂过程。它们作用的可能机制是：细胞间相互作用—生成活性氧时细胞摄取导致氧化应激；细胞内微分子作用如 DNA 和蛋白质，因为 NPs 可以很容易通过核膜直接或者间接作用于 DNA。 纳米银微粒（AgNPs）是纳米医学领域最有前景的一种生物材料。生物型 AgNPs 通过抑制细胞增殖，加强 DNA 损坏、细胞内氧化应激和凋亡，导致肿瘤细胞死亡。其毒性与微粒大小、剂量以及作用时间有关。辣木提取物作载体的 AgNPs 对 HeLa 宫颈癌细胞有抗肿瘤作用。 但是，银对人体组织有活性，用明胶或聚乙烯乙二醇包裹 AgNPs 可增强其表面生物相容性，降低银的活性和不良反应，但是胶囊型 AgNPs 没有单纯的 AgNPs 疗效好。在另一个实验，银核和蛋白质—脂质体 - 壳形成的 NPs 因其增强细胞浸润和靶向性可抑制 HeLa 细胞增殖。 纳米金微粒（AuNPs）生物利用度极高和免疫原性较低，用于化疗药物支架和基因传递载体。AuNPs 可诱导 DNA 损伤和抑制细胞分裂的 G2/M 期，抑制细胞增殖；还可诱导线粒体激活半胱天冬酶级联反应进而失活，导致细胞凋亡。AuNPs 与没食子酸结合后，对 HPV-C33A 阴性和 HPV16 阳性（CaSki）或 HPV18 阳性（HeLa）的细胞都有细胞毒性，但对正常细胞无细胞毒性。 其他的生物材料如茶多酚官能铂纳米颗粒可以诱导 SiHa 细胞核染色质浓缩和核破裂，抑制其增殖；铜（Ⅱ）络合物（LQM402）具有细胞毒性作用，可选择性的作用于 HeLa 细胞和 CaSki 细胞，且对正常成纤维细胞毒性小。 2. 纳米聚合物 生物可降解的纳米聚合物因其负荷能力极高、自稳定性好、细胞摄取率高、分布的合理化以及可以传递亲水性和疏水性两种药物等特性被用于抗肿瘤药物的研究。NPs 周围的隐形聚合物可以延长药物循环时间，但是聚合物的密集层可抑制目标肿瘤细胞摄取抗肿瘤药物。 生物可降解性聚合物通过化学分解或酶催化降解。生物可降解性聚合物在给药方面有许多优点：1、可以通过生物降解率控制药物的释放动力学，使持久地可控制地释放药物成为可能；2、聚合物载体可降解为无毒的、可吸收的、可代谢的小分子；3、当药物耗尽后不需要通过外科手术移除。 聚酯类衍生物在体内外都可持续可控制的给多西他赛治疗宫颈癌，且细胞摄取率更高和抗肿瘤效果更好。含有柚皮素的丙烯酸聚合物可诱导线粒体膜电位改变、活性氧增多、细胞内谷胱甘肽降低，导致凋亡和剂量依赖型细胞毒性作用。在皮下注射 HeLa 细胞异体移植的 BALB/c 小鼠模型中，ε己内酯纳米微粒包裹的金雀异黄素细胞毒性和抑制细胞生长作用比单纯的金雀异黄素更强。 宫颈癌治疗的可能的靶目标是人类宫颈癌细胞中过度表达的叶酸受体。叶酸与 L- 酪氨酸磷酸盐、明胶、壳聚糖或壳聚糖包裹的聚乳酸形成的纳米微粒，载上银碳烯复合体、顺铂、硒代胱氨酸或卡铂等化疗药物，可增强 10 倍的化疗药物特异性。最近的一项研究，叶酸修饰的乙酰普鲁兰已作为载体应用在宫颈癌和其转移性肝癌的治疗中。 3. 微胶粒 由两亲性嵌段共聚物形成的聚合微胶粒是可使自身聚集的胶状微粒。其在体内极其稳定、可以溶解非水溶性药物、延长药物循环时间以及 10～100nm 的小体积，在癌症治疗中非常重要。例如：以叶酸为靶向，负载紫杉醇的聚合微胶粒可在体内外抑制肿瘤生长，诱导 U14 宫颈癌细胞凋亡。 负载紫杉醇的坎地沙坦聚乙烯亚胺顺 -1,2- 环己烷二羧酸酐聚合物，其表面是负电荷且直径约 100nm，通过调节酰胺酶应答的药物释放行为和内含体快速逃逸行为发挥强大的抗肿瘤作用。 4. 脂质体 脂质体是最常被研究的纳米载体之一，是单个脂质双分子层囊泡。水溶性药物包裹在其内，脂双层使其具有脂溶性。脂质体用于宫颈癌治疗药物的传递，包括: 硫酸博莱霉素、顺铂以及姜黄素，可增强药物的生物利用度、稳定性以及癌细胞摄取囊泡包裹的化疗药物。 脂质体顺铂对 ME-180、R-ME-180（顺铂耐药的 ME-180 克隆）具有强大的抗肿瘤效果。与游离的顺铂相比，脂质体顺铂可有效地抑制细胞增殖和减少肿瘤组织和裸鼠的 R-ME-180 细胞形成聚球体且具有剂量依赖性。 转铁蛋白靶向的脂质体较无靶向的脂质体对紫杉醇治疗宫颈癌具有更高的特异性。此外，人宫颈癌 HeLa 细胞体外实验表明叶酸和转铁蛋白靶向的脂质体比单一靶向的或无靶向的脂质体具有更高的相关性，侵入性以及更高的阿霉素药物传递效率。 5. 树枝状大分子 树枝状大分子是化学结构、表面电荷、分子大小定义明确的球形、高度对称性、分枝极多的大分子，具有极高的单分散性。其结构利于外周抗原的结合和提呈，使其多功能化。药物可以通过化学连接、疏水作用力、氢键或与聚合物支架结合装载在树突状大分子中心腔内。 阿霉素 - 树状大分子复合物与肿瘤细胞两个靶向部分（IL-6 抗体和精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸多肽）结合发现：在 HeLa 细胞，药物导入 IL-6 抗体修饰的树突状大分子较导入 RGD 修饰的树突状大分子的细胞内化程度更高、半抑制浓度更低、导入率更高、药物释放速度更快以及细胞毒性作用更强。这可能是因为 IL-6 结合的树突状大分子表面多价配体的密度较高利于胞吞作用传递药物。 6. 自乳化药物传递系统 自乳化药物传递系统（SEDDS）可提高高度亲脂性药物传递率。SEDDS 由油、表面活性剂、助表面活性剂、助溶剂以及药物组成。水与同向自发性预浓缩形成的粗乳剂或纳米乳剂相联系，被称为自纳米乳化药物传递系统（SNEDDS）。SEDDS 有许多优点：起始反应快速、增强生物利用度、减少副作用、控制传递谱、易于人工合成、保护敏感的疗法如易被酶水解的多肽类。 一些研究表明 SEDDS 已应用于宫颈癌的治疗中。SEDDS 包裹的抗肿瘤药物（博来霉素、顺铂、异环磷酰胺）对 HeLa 细胞的抑制作用增强，且具有剂量依赖性。在另外的一个研究中，SEDDS 处方用于增强姜黄素的水溶性和生物利用度。在雄性大鼠研究药物的口服生物利用度，显示通过 SEDDS 传递的姜黄素的吸收率增加了 26 倍。 7. 抗体偶联药物（ADCs） 药物与单克隆抗体结合，可与肿瘤相关的靶抗原特异性结合是治疗癌症的新方法并引起极大地关注。ADCs 可选择性的作用于肿瘤细胞并具有极少的全身毒副反应，给病人带来长期的益处。此外，ADCs 可使药物在重复的治疗循环中多次传递，进而提高治疗指数或药物的功效毒性比。 尽管 ADCs 方法很有前途，只有少数药物如色瑞替尼、曲妥珠单抗允许在临床中应用。对 ADCs 作用机制、管理知识和药物脱靶毒性作用的不了解以及临床应用指征不明（如病人的选择、剂量的使用）等可能是新型 ADCs 药物临床应用状况不佳的原因。 相关研究有：组织因子特异性细胞靶向抗体药物复合物 TF-011-MMAE（HuMax-TF-ADC）对晚期实性肿瘤，包括宫颈癌病人具有极好的抗肿瘤作用。另外一项关于 ADCs 临床试验是 IMMU-132，其靶向作用于 TROP-2 抗原，表现在许多人类实性肿瘤，包括乳房癌、结肠和直肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌以及宫颈癌。 局部给药系统
宫颈局部给化疗药物比系统用药具有更多的优点，比如：避免了化疗药物在全身循环，既减少了药物的浪费又降低了全身不良反应，使宫颈部位活性药物剂量较高，增强了治疗的效果（图 2）。 通过阴道可触及宫颈，便于直接给药。多种形式的药物如：凝胶、环、纤维以及药片通过阴道给药用于避孕、真菌性或细菌性以及性传播途径等感染的治疗。这些方式大都可用于化疗药物的局部给药，因剂型广泛，使得病人在药物的种类及剂量上可达到个体化治疗，改善病人总体的生活质量。局部给药可使病人恢复的更快、减少住院次数和降低全球医疗保健体系的费用。 1. 阴道内环 作为一个灵活的给药系统，阴道内环的药物释放持久、可控，可持续几周至几个月。最近，阴道内环被用于化疗药物局部宫颈给药，可减少外科手术的需求。有报道顺铂加入聚乙烯环用于宫颈癌的局部给药治疗。体外研究发现，阴道内环对 HPV 阳性或 HPV 阴性宫颈癌有效。其他的热塑性阴道环可储存和释放抗癌药物双硫仑，其对 HeLa 细胞的作用远远超过 IC50 值。 2. 纳米纤维 纳米纤维的用途极多，药物传递是其中之一，特别是局部化疗。它们可吸引电纺丝的特征被应用于药物传递，具有包裹作用好、易于操作、成本效益好、载入能力高以及可同时进行多种药物治疗等优点。 最近，药物载入超精细纤维被用于宫颈癌化疗药物局部治疗。生物可降解的聚乳酸纤维毡包裹紫杉醇对异种移植的 U14 宫颈癌具有较强的抑制作用。在相同的药物水平，顺铂载入生物可降解的聚酯（环氧乙烷）或纳米纤维聚乳酸复合材料的抗肿瘤效果和安全性较静脉注射组更好，表明局部给药优于系统用药。 3. 阴道片 阴道片是非常有前途的给药系统，可以提高病人的依从性和治疗的疗效。姜黄素羟丙基环糊精复合物阴道片可以在阴道粘膜保留长达 6 h，可有效地治疗 HPV 诱发的宫颈癌。 4. 凝胶 阴道应用凝胶是已被证明和接受的具有药物和活性成分的治疗药物，可以还原生理性 PH 值、起保湿和润滑作用、应用于避孕和分娩中以及具有微生物杀伤作用。关于 HPV 诱导的宫颈癌的治疗中，生物可降解的热敏聚合物普朗尼克 F127 与 5- 氟尿嘧啶结合生成凝胶取代了粘膜粘附性多聚体，如：卡波姆 934、羟丙基甲基纤维素以及透明质酸等。 1% 的 5- 氟尿嘧啶与β- 环糊精或羟丙基 -β- 环糊精复合物对 HeLa 细胞的细胞毒性作用与游离的 5- 氟尿嘧啶相同。这些结果表明小剂量的这种抗癌药可以达到更好的治疗效果并提高病人的依从性。尽管凝胶比其他剂型更易于接受，但是他们较易从阴道内滑脱出来。 5. 宫颈片 生物粘附性宫颈片是另外一种细胞毒性药物宫颈给药途径。将含 20 mg 5- 氟尿嘧啶片剂与宫颈组织样本配对暴露 24 h 后发现，组织中 5- 氟尿嘧啶的含量高达已确定的细胞毒性药物的 100 倍。这样的结果表示对于局部发生癌前病变的宫颈基质，宫颈片给药系统可以维持有效地临床药物浓度。但是粘膜内层的转化限制了宫颈片的应用。 6. CerviPrep™ Hodge 等人发明了一个新的宫颈给药工具（CerviPrep™），由一端带有宫颈帽的管状的涂药器组成。当宫颈帽置于病人的宫颈处，此设备可在有限的接触时直接涂抹药物并被邻近的引导组织吸收。临床研究结果显示 CerviPrep™给药设备无毒性作用、全身暴露量也十分有限。 总结 无机的、脂质体以及聚合物纳米微粒在宫颈癌化疗全身给药系统中很有发展前景。试验结果表明在宫颈癌治疗中将普遍采用纳米载体超越传统的化疗。它们具有众多优点，包括：生物相容性好、毒性小、清除率低、靶向定位能力以及化疗药物的可控性释放。但是，纳米载体在人体的毒理学作用仍需进一步研究。 另一方面，宫颈局部用药有肿瘤位点直接给药避免药物全身循环，可增强疗效和降低毒副反应等优点。但是局部给药对转移瘤的疗效不好。每种阴道给药设备或剂型都可用于宫颈局部给药，且都有自己的优点（如提高病人依从性）和缺点（如成本昂贵）。尽管局部给药可提高病人的总体生活质量以及改善住院情况和费用，但是仍需进一步研究药物在宫颈的局部聚积量和疗效。
2、三阴乳腺癌：紫杉醇联合卡培他滨 / 贝伐单抗治疗有效 2016-08-29 22:35来源：丁香园作者：rio2016 近年来随着医疗技术的革新，激素受体阳性和 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗方案愈加多样化，依维莫司、帕博西尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等适用性药物先后上市。然而，相比这些受体阳性患者，雌激素受体、孕激素受体、HER2 三阴乳腺癌（TNBC）患者显得十分不幸，他们选择有限，且预后较差。 法国尼斯肿瘤中心 Jean-Marc Ferrero 教授团队在一项 2 期临床研究中发现，定期紫杉醇 + 卡培他滨对局部晚期 / 转移乳腺癌（LA/MBC）患者有很好的耐受性和治疗效果，尤其对三阴性乳腺癌患者有显著的治疗效果。为了优化治疗方案，他们研究了贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡培他滨在三阴性 LA/MBC 患者治疗中的临床疗效和安全性，结果于 2016 年 7 月 14 日在线发表在 Cancer 杂志。 将未接受过化疗的三阴性 LA/MBC 患者纳入研究，接受 4W 一个周期的紫杉醇治疗（D1、D8、D15 剂量为 80 mg/m2，直到第 6 个周期），卡培他滨（D1-5、D8-12、D15-19 剂量为 800 mg/m2）+ 贝伐单抗（D1、D14 剂量为 10 mg/kg）每 4W 重复一次，直到疾病进展或出现不可接受毒性。主要试验终点是客观缓解率，次级终点是无进展生存率、响应时间、总体生存率和安全性。 2010.4-2012.3 共计 62 例 TNBC 患者入组研究，中位数年龄 57 岁。患者治疗周期中位数为 6 轮（1-45 轮）。客观缓解率为 77%（95%CI 为 66%-88%），完全缓解率为 19%。响应时间中位数为 5.6 月（1.3-27.6 月）。 中位无进展生存期为 7.6 月（95%CI 为 6.3-9.0 月），中位总体生存期为 19.2 月（95%CI 为 17.4-20.9 月）。最常见的 3 级以上毒副作用包括高血压（35%）和中性粒细胞减少（23%），其中 5% 患者出现发热性中性粒细胞减少。40% 患者出现 2 级以上毒副作用，包括手足综合症、脱发、指甲毒性。22% 患者因毒副作用被迫中断治疗。 综上所述，紫杉醇、卡培他滨 / 贝伐单抗治疗方案联合卡培他滨 / 贝伐单抗维持治疗方案对「棘手的」TNBC 有很好治疗效果且毒副作用可控。
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1、CFDA 副局长孙咸泽：仿制药一致性评价该加快速度了！ 2016-08-24 15:03来源：E药经理人 2016 年 8 月 20 日，国家食药监总局副局长孙咸泽指出：「我国仿制药质量和疗效一致性评价工作正在转入全面评价阶段。」 决定药企生死存亡的仿制药一致性评价工作目前正在火热推进，而该项工作的进展情况无疑是医药行业人士最为关心的事情。 2016 年 8 月 20 日，国家食药监总局副局长孙咸泽出席了「中国医药企业管理协会、中国医药非处方药协会副会长联席会暨中国医药 50 人论坛」，期间他以「药品监管创新与医药行业供给侧结构性改革」为主题做了报告。在报告中，他梳理了仿制药一致性评价相关政策，并指出：「仿制药质量和疗效一致性评价工作正在转入全面评价阶段。」 他同时强调，要加快仿制药一致性评价工作，促进中国医药产业供给侧结构性改革，驱动制药产业由中国制造向中国创造转变，从中国速度向中国质量转变，以及从中国产品向中国品牌转变。 （1）鼓励性政策正在逐步落实 此前，国务院、CFDA、中检院已经发布了一系列指导意见或原则，涉及一致性评价的各个环节，也包括各种鼓励措施。孙咸泽在会上表示，希望制药企业们要用好相关的鼓励政策。 如 CFDA 已经通过简政放权、对生物等效性试验实行备案制、对一致性评价资料和药品注册补充申请设立审评绿色通道等方式鼓励药企开展评价工作。 再如对于国内药品生产企业用同一生产线在国外完成注册上市的品种，国家局鼓励企业回到国内注册，进行资料审核和生产现场检查通过后，可视为通过了一致性评价。这对于国内如华海药业、海正药业等走出国门的药企是良机。 孙咸泽还强调，对通过一致性评价的品种，生产企业可以申请参加上市许可持有人制度试点工作和委托加工，也可以进行批准文号转移。早前，国务院已经印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，为上市许可人和委托加工提供政策依据。 此外，孙咸泽透露，通过一致性评价药品的标识和 logo，已经由中检院设计好，正在报工商总局。说明书和标签中印制药品监管部门规定的标识，方便公众辨识和医疗机构使用。 同时出席论坛的中国食品药品检定研究院副院长张志军还透露，接下来，《药品检验机构符合检验要求》和《临床有效性试验备案程序》两个文件也正在内部讨论中。 业内人士指出，随着这些配套文件的下发，仿制药一致性评价的相关政策的基本配齐，企业已经全部进入生死赛场，进入倒计时。 （2）难题正在被各个击破 仿制药一致性评价工作开展以来，企业也面临了诸多的实际难题。在论坛上，张志军指出了企业在实际推行过程中面临的困难，比如时间紧、任务重、参比制剂选择难、获得难，以及临床试验机构紧缺且价格高等。 好消息是，孙咸泽和张志军均透露，CFDA 近期已经梳理归纳了 30 多个药企面临的政策和技术问题，将在近期公开作出说明。 其中，业界反应较为强烈的是临床资源短缺问题，影响了工作进度。对此，孙咸泽表示，国家也正在考虑或由认证制度改为备案制。早前，CFDA 已经对部分符合条件的化学药生物等效性试验实行备案管理。据透露，CFDA 也在考虑简政放权，将生物等效性试验授权给省局管理。而临床试验备案在《药品管理法》没有更改的情况下，还需要全国人大授权。据 E 药经理人了解，目前药品领域得到全国人大层面授权的制度改革，仅有上市许可持有人制度。 此外，为加快制药企业开展该项工作的进度，帮助企业解决实际难题，CFDA 上半年已经做了 7 场培训。据孙咸泽介绍，接下来 CFDA 还会继续开展相关的免费培训，如资料的受理和评价，现场检查，临床核查以及参比制剂使用等。 他还表示，目前仿制药一致性评价办公室和药审中心正在联合推进该项工作。据悉，药审中心目前有 230 多人，加上在省局挂职人员总数为 330 人，接下来还将大幅度招聘人才，争取年底达到 600 人。 而早前在医保支付和招标、临床应用等方面的鼓励性政策因需要医保、招标等部门的配合被质疑。对此，孙咸泽表示，CFDA 已经与卫计委、人社部等相关部门达成一致意见，共同推进仿制药一致性评价工作。「只要通过一致性评价，监管部门会立刻放弃进口药的单独采购，将仿制药与原研药放在同一平台。」 此外，在项目资金方面，发改委、财政部和工信部正在加大政策资金支持力度，采取产业发展基金和以奖代补、技改补助、贷款贴息等方式，支持生产企业开展一致性评价工作。据悉，目前黑龙江省已经提供大量资金来支持一些企业开展一致性评价工作，四川省也针对一些品种单独给予资金支持。 （3）督促企业加快进度独家品种尤其注意 日前，CFDA 公布了 289 个仿制药一致性评价品种，包括 17740 个批准文号。该目录的出台，被认为有助于药企对仿制药一致性评价的厂家和品种的具体情况有更明确的了解，使药企能够有的放矢地选择更加有价值的品种，实现资源使用的利益最大化。 孙咸泽在会上表示，公布需要评价的品种目录，实际上也是为了让所有的企业看看，掂量下做还是不做，进而督促药企尽快推进仿制药一致性评价工作的进度。 「产能过剩问题在 289 个品种中表现的淋漓尽致，所有品种的平均在产率只有 25.22%，好多产品多年不生产，实际上是企业的鸡肋。」孙咸泽说。 值得注意的是，目录中批准文号有 2～3 个的品种有 36 个，仅 1 件的有 23 个。对此，孙咸泽提醒相关企业不要掉链子，要加快评价进度。 「食品药品监管部门接下来将会建立季度表，及时通报同品种的评价结果，对于评价进展缓慢，可能影响市场供应的品种，相关部门要加大资金和技术引导力度，确保临床用药的可及性。如果有企业不做的，会公布出来，考虑列入临床短缺目录，鼓励其他厂家仿制。」孙咸泽表示。 他同时重申开展仿制药一致性评价的目标：一是提升制药行业整体水平，保证公众用药安全有效；其次是推动制药行业供给侧改革，促进产业结构调整；三是增强国际竞争力，促进国产药品走向世界。
2、CFDA 首度解读特医食品新办法 发展特医食品切勿盲目 2016-08-19 13:00来源：南方周末作者：袁端端 童曦 营养不良的人在欧美也很多，但你不会在大街上看到他们，他们在家里或者护理中心，这和中国没什么不一样。不同的是，美国有 65%、英国有 27% 的营养不良患者在食用特殊医学用途配方食品 (下称「特医食品」)，而中国大陆只有 1.6%。 这种状况可能正在得到改变。 2016 年 8 月 17 日，中国特医食品宣贯大会在京召开。这是继 7 月 1 日《特殊医学用途配方食品注册管理办法》实施后，监管部门首次对管理办法的公开解读。据主办方介绍，现场前来了 123 家企业。 「今天，我们主要目的是宣传贯彻 7 月 1 日起施行的《特殊医学用途配方食品注册管理办法》及相关规定，深入理解特殊医学院用途配方食品的科学认识，交流推动产业健康可持续发展的意见建议。」国家食品药品监督管理总局副局长滕佳材在会上表示。 2015 年 10 月，新《食品安全法》颁布实施，全面明确了特殊医学用途配方食品的法律地位。2016 年 7 月 1 日，《保健食品注册与备案管理办法》和《特殊医学用途配方食品注册管理办法》正式颁布实施。 滕佳材介绍，特殊医学用途配方食品按照药品严格注册、简化许可审批程序、产品注册与生产许可衔接的思路与原则, 对产品注册设置了较高的准入门槛, 对生产企业研发能力、生产能力以及检验能力提出了较高的要求。 严格了注册审评技术资料要求, 明确了特定全营养配方食品的临床试验要求, 规定了现场核查要求和产品抽样检验要求; 对产品配方、生产工艺、标签与说明书的内容也将严格管理。 为让企业更好的理解注册办法，国家食药总局食品一司二处于薇处长和保健食品审批中心相关负责人分别解读了注册程序，强调申请特医食品的企业必须有自建厂房，生产过程必须严格规范。 但在 2018 年之前，特医食品的企业还将会有一段并不好过的「过渡期」。据了解，由于目前全部在国内生产的特医食品都需要重新注册，为制作成符合新标准的样品，各企业都需要进行临床研究，并进行一系列改造，如果各企业不能在 2018 年前准备完毕，可能会存在一段时间的「断档期」。 「准备时间对我们来说还是很紧张的，如果有企业现在就能报批，真不知道他们是怎么生产出来的。」某占市场主导地位的外企特医食品负责人说。 特医食品被行业普遍看好。今年以来不断有分析师预计，「特医食品将是继药品、器械之后的大健康领域的第三片蓝海，特医食品行业也将迎来爆发式增长。」 但也有人担心，由于国内企业进入特医食品产业较晚，技术较为落后，自主研发能力较为欠缺，对功能配料的选择存在盲目性，一些不具备条件的企业因为看到了未来前景也在进入市场，未来产品同质化现象可能会严重。 「一些头脑发热的企业都在期望进入市场，把市场规模过度扩大。」北京协和医院肠外肠内营养科主任医师陈伟说，特医食品的使用时有具体指征，整体还是小群人群。 「我们也特别担心发生这样的情况，所以要求在医生指导下使用。」国家乳业工程技术中心副主任姜毓君说。 滕佳材对此提醒，当前中国特殊医学用途配方食品正处在产业发展初期，机遇很多，挑战同样很大。行业企业要更加重视自律与规范发展，落实质量安全主体责任、严格按照法律法规和制度要求，切实做好生产经营工作，确保中国特殊医学用途配方食品产业扎实推进, 稳步发展。 在前一天，中国营养保健食品协会还成立了由 69 位医学及营养专家组成的第一届特殊医学用途配方食品应用委员会，旨在建立一个从基础研究到临床应用的多学科专家团队。
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注册信息部
2016年8月26日
