新药前沿动态

1、欧盟批准 Gazyvaro 联合苯达莫司汀治疗滤泡性淋巴瘤

2016-06-17 10:45来源：丁香园作者：flixchim

欧盟委员会已批准罗氏公司的 Gazyvaro（obinutuzumab）与苯达莫司汀化疗联合使用于接受 Gazyvaro 持续治疗的滤泡性淋巴瘤患者。这次批准适用的患者是在单独使用美罗华（利妥昔单抗）或含美罗华的治疗方案进行治疗后，仍然未见疗效甚至疾病继续恶化的群体。

这次批准是基于一项名为加多林的三期研究结果，该研究表明单独使用 Gazyvaro 后以 Gazyvaro 联合苯达莫司汀治疗，可导致疾病恶化或死亡（无进展生存，PFS）的风险降低 52%，对照组为单独使用苯达莫司汀。该研究由一个独立的审查委员会（IRC）评估，根据评审人员的评估结果，Gazyvaro 联合治疗组相比单独用苯达莫司汀治疗组其中位 PFS 高出一倍以上（29.2 个月对比 13.7 个月），此外，Gazyvaro 联合治疗组的患者相比苯达莫司汀单独治疗组的患者其死亡的风险降低了 38%。

罗氏首席医疗官和全球产品开发负责人 Horning 对这次批准评论道：“今天的批准对欧洲的滤泡性淋巴瘤患者来说是一次显著的里程碑。对于使用美罗华治疗但仍无法控制病情的患者来说，Gazyvaro 联合苯达莫司汀是一个重要的新方案，这个选择已被证实能够使疾病进展或死亡的风险降低一半以上。”

有了这次审批，Gazyvaro 现在在欧洲已经获得批准用于治疗两种常见类型的血癌。 此前，Gazyvaro 与苯丁酸氮芥的联合治疗方案被核准用于初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）且应并发症不适合全剂量氟达拉滨治疗方案的患者。这项批准基于关键的 CLL11 试验数据，该试验直接比较了 Gazyvaro 联合苯丁酸氮芥，美罗华 / 利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥，以及单独使用苯丁酸氮芥三种治疗方案，Gazyvaro 的组合方案表现出明显的疗效优势。

Gazyvaro 在欧洲及瑞士以外以商品名 Gazyva 进行销售。今年二月，Gazyva 联合苯达莫司汀的治疗方案获得美国食品和药物管理局批准用于单独使用过 Gazyva 且利妥昔单抗治疗无效或接受类似之类后复发的滤泡性淋巴瘤患者，该项批准也基于加多林研究的结果。

2、H2 受体拮抗剂和质子泵抑制剂在美国新生儿中使用频率高

2016-06-17 11:42来源：丁香园作者：昏昏

近期，美国俄亥俄州立大学医学院的儿科医生 Slaughter 等评估了在美国儿童医院新生儿重症监护病房中，组胺 -2 受体拮抗剂（H2RA）或质子泵抑制剂（PPI）在治疗过程中的使用频率及疗程长短，同时统计了与使用该药物相关的疾病诊断。该结果发表在 The Journal of Pediatics 杂志上。

近些年来，抑酸药物（包括 H2RA 和 PPI）在新生儿中得到日益广泛的应用，主要用于胃食管反流病的治疗及应激性溃疡的预防。然而，新生儿试验表明，H2RA 或 PPI 的治疗并未明显改善新生儿胃食管反流病的临床症状。另外，在成人和大龄儿童中，H2RA 或 PPI 预防应激性溃疡的有效性和安全性仍有待进一步研究。

既往研究表明，H2RA 或 PPI 的使用会产生一些副作用。在早产儿中使用抑酸剂会早产儿发生感染，坏死性小肠结肠炎，且增加早产儿死亡的风险。指南上已明确指出，应避免 H2RA 或 PPI 在临床上的滥用。然而，关于 H2RA 或 PPI 的使用情况，目前还缺乏系统的报道。

该研究的研究对象来自 2006 年 1 月至 2013 年 3 月期间，美国 43 家儿童医院新生儿重症监护室的新生儿。经筛选后，共有 122002 名新生儿符合纳入标准。研究者们同时记录了每位新生儿出生时的孕周及相关疾病诊断。该研究中的 PPI 包括：艾美拉唑，右兰索拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，奥美拉唑以及雷贝拉唑。H2RA 包括：西咪替丁，法莫替丁，雷尼替丁以及尼扎替丁。

该研究结果显示：23.8%（28989 名）的新生儿曾经使用过 H2RA 或 PPI，其中 19%（23187 名）使用过 H2RA，10.5%（12823 名）使用过 PPI。另外，还有 5.8%（7021 名）同时使用过 H2RA 和 PPI。初次使用 H2RA 的年龄较初次使用 PPI 早，H2RA 的疗程较 PPI 短。

H2RA 和 PPI 在极早产儿和足月儿中的使用频率较孕 33~34 周出生的新生儿高。根据该研究新生儿的相关疾病诊断发现，患有胃食管反流病和先天性心脏病的儿童，其 H2RA 或 PPI 的使用频率最高，排名第二的为患有听觉、嗅觉以及咽喉方面疾患的新生儿。

该研究结果表明，H2RA 和 PPI 在新生儿，尤其是极早产儿和患有先天性疾病的早产儿中，是使用频率较高的一种极为重要的药物。该研究呼吁，科学工作者应对 H2RA 和 PPI 的安全性和疗效进行更深入的研究，为今后 H2RA 和 PPI 在临床上的使用提供更有效的依据。

3、FDA 监管人员称太多制药公司在研发 PD-1 抑制剂类癌症药物

2016-06-13 13:10来源：丁香园作者：付义成

一种新类型的癌症药物可以解除人体免疫系统的限制，针对致命性疾病，该类药物已给制药公司带来一些显著的胜利，但美国 FDA 的一位监管人员表示，有太多的公司专注于这一相同的疗法。Pazdur 博士是 FDA 肿瘤产品办公室主任，他指的是旨在使 PD-1 蛋白失去能力的一类治疗药物，肿瘤可利用 PD-1 蛋白逃避免疫系统。

FDA 已批准默沙东、百时美施贵宝与罗氏的这种治疗药物，这三家公司的这种药物，其每年的用药成本均达到 15 万美元。另外，至少有五家其它的制药商也在开发类似的药物。

“人们会问自己，我们足够富裕而花费这些资源来考虑更多新的药物吗？”Pazdur 日前在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上如是称。Pazdur 承认，在 1100 亿美元的全球癌症治疗药物市场中，少数制药公司的成功吸引竞争对手继续开发类似的治疗药物，而不是把资源主要投向未经证实的疗法上。

“与所有药品的开发一样，制药公司的目的是降低风险，”他如是称。“但在肿瘤领域，这么多数量的类似药物同时在研发是头一次，PD-1 市场的后来者可能会转向小众适应症”，他补充称。

制药公司高管们对 Pazdur 的评论有争论。在路透社的采访中，他们争论称，癌症科学正迅速进展，着重点在于如何组成最好的合并用药来对抗多种作用机制的疾病，确定哪些患者最有可能对这些药物有响应，以及患者需要治疗多长时间。

百时美施贵与默沙东被普遍认为是免疫疗法竞赛中的领导者，它们的治疗药物可以帮助患者对抗一些致命的癌症。据美国临床肿瘤学会年会发布的数据，默沙东的 Keytruda 显示可以帮助明显数量的晚期黑色素瘤患者至少活三年，同时百时美施贵宝的 Opdivo 可以使一些肺癌患者的生命延长两年。

医生们表示，实践中大约 20% 的晚期癌症患者对新药有响应，一个亚组患者可以有持续的缓解。阿斯利康的 PD-1 药物获得了 FDA 突破性疗法资格，其用于一种膀胱癌的上市申请因此可以得到加快审评。处于这类药物早期开发的其它公司有辉瑞及其合作伙伴默克雪兰诺、诺华、再生元制药及中国的百济神州。

“我们涉足 PD-1 类药物不仅仅是获得『Me too』药物，”再生元转化科学与肿瘤总监 Lowy 称，该公司在早期试验中拥有一款 PD-1 药物。“多数人认为，未来是合并用药的天下。在进行临床试验时，拥有我们自己的活跃并有用的 PD-1 药物将会给我们巨大的灵活性。”

每个人都是为了足够的利润吗？制药业高管们表示，他们正投资于其它的对 PD-1 治疗药物潜在互补的疗法，这些方法最终可用来对抗多种及各期的癌症。“我们没有把我们视作后来者。我们正通过合并用药在多个领域领先，”Jallal 如是称，他是阿斯昨康 MedImmune 单元的执行副总裁，该公司正在对其 PD-1 候选药物与一系列其它试验药物的合并用药进行试验。

“问题是，我们如何能够真正地遵循这一科学，”Jallal 如是称，例如，辉瑞在美国临床肿瘤学会年会上发布了一项试验的早期数据，该试验显示其旨在增加 T 细胞的试验药物 4-1BB 与默沙东 Keytruda 合并用药时是安全的，但经过一年治疗后，23 名患者中只有 2 名患者达到完全缓解。

“有人可能对这种新的作用机制感到惊讶，”Leerink Partners 制药分析师 Fernandez 称。他表示，百时美施贵宝与默沙东的药物将最有可能成为众多患者的标准治疗。Pazdur 与其他专家认为，癌症免疫疗法的最大机会将是它们在治疗中的早期应用。

Fernandez 表示，如果百时美施贵宝的 Opdivo 及其另一款免疫治疗药物 Yervoy 的合并用药作为晚期非小细胞肺癌的初始治疗获得成功，那么该公司可能会赢得竞争的胜利。默沙东与罗氏正在测试它们的 PD-1 药物与化疗药物合并用于晚期非小细胞肺癌的初始治疗。

如果默沙东与百时美施贵宝在市场上面临更多的竞争对手，那么患者最终可能从较低的用药成本中获得受益。Keytruda 和 Opdivo 在美国每位患者的年用药费用均大约为 15 万美元。

如果昂贵治疗药物的合并用药成为治疗的标准，制药公司可能在理论上通过把它们自己的治疗药物进行组合来保持较低的药价，而不是从竞争对手那里通过许可组成合并用药。“肿瘤药物的利润如此之高，以致 『Me-too』药物会被开发，”Hay 如是称，他是南加利福尼亚大学的药物经济学与政策教授。“在这类药物中，它们将最终降低利润。这就是竞争应该起到的作用。”

市场动态

1、诺华欲在 2020 年实现生物仿制药上市数量三倍增长

2016-06-20 19:10来源：丁香园作者：flixchim

瑞士诺华公司计划在 2020 年上市近三倍数量的生物仿制药，该公司押宝仿制癌症和免疫系统的重磅炸弹药物，期望这些更便宜的生物仿制药能够从竞争对手数十亿美元的利润中分得一杯羹。

诺华公司旗下的仿制药部门山德士公司目标是在原药专利到期时推出 8 种生物仿制药产品，这个数字是现在已有产品的三倍。山德士公司负责人 Francis 表示，在未来四年内，如果一切顺利，将会有五种仿制药产品上市，包括艾伯维 130 亿美元的重磅炸弹 Humira，安进公司的 Enbrel 和 Neulasta，强生公司的 Remicade 以及罗氏公司的 Rituxan。这五种品牌药在 2015 年的年销售总和达到 440 亿美元。

Francis 所押宝的生物仿制药虽然与原品牌药存在细微变化，没有一种生物制药可以完全复制，但其药物作用与品牌药一样，而价格更低。政府部门为了降低药价已经采取了多次努力，伴随着政府正在降低医药系统成本，这种生物仿制药将是保险公司更值得考虑的选择。“我们认为我们可以成为保险公司和政府部门医疗系统的******合作伙伴，确保他们可以有效管理他们的预算，”Francis 在奥地利的 Tyrolia 地区的一家工厂接受采访时表示。

山德士最近在奥地利 Tyrolia 投资 1.5 亿欧元新建立了一家工厂。Francis 的这家工厂有着干净的洁净区，配备大容量冷冻机，机器人和运输设备以及 100 名工人，以每小时 18000 支的速度生产注射剂，每年产量达 10 亿支。这家工厂让 Francis 获得了扩展空间。“生物仿制药领域不能只是蜻蜓点水，”Francis 表示，“我们已经是全力以赴。”

Francis 的老板，诺华公司首席执行官 Jimenez 预计生物仿制药的费用可能比原品牌药的价格低 75% 以上，这比预期的折扣更低。虽然价格很低，但 Jimenez 希望通过销量来弥补收益。据咨询机构 IMS Health 公司分析，到 2020 年低价的生物仿制药将为美国和欧盟医疗系统节约 500 亿和 1000 亿欧元的资金，如果医生不刻意减少仿制药处方，这个数字会更大。

说服医生的工作仍在进行中，山德士生物制药开发负责人 McCamish 称。当许多美国医生看到监管机构的条款描述如“高度相似”时，他们所想到的是“不同”。McCamish 指出，“这些都是我们需要尽力改变的地方。”

生物仿制药早在十年前就在欧洲上市，但在美国一直被推迟。直到去年，诺华仿制安进公司优保津的 Zarxio，一种帮助癌症患者对抗感染的药物，在经历了一场旷日持久的诉讼后，成为第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的生物仿制药。

关于山德士在 2020 年前准备推出的产品，生物仿制药部门主管 Lynch 拒绝透露具体的上市计划，也没有给出第一个将上市的产品信息。有部分信息在监管机构的手中，她指出，现在有包括来自其他公司的至少八个生物仿制药正在等待 FDA 的批准。“现在，有许多文件的延误，”Lynch 表示。

虽然自 2006 年以来，欧洲药品管理局已经批准了 20 多个生物仿制药，其中包括三个来自诺华的产品，但美国 FDA 只批准了两个新药，即去年九月批准的 Zarxio，以及最近批准的来自 Celltrion 公司，仿制 Remicade 的自身免疫性疾病药物。除了监管部门这边审批时间问题，诺华公司 2020 年的愿望也无法避免法律方面的障碍，但该公司乐观得认为这些问题都会到解决。

诺华已向美国最高法院申请重新考虑下级法院对其生物仿制药在 FDA 批准 6 个月后上市的裁决。“我们预计在今年夏天得到法院决定，”Lynch 称。品牌药商也在同时争取，世界上最畅销的药物关节炎用药 Humira 将在 12 月专利到期，其制药商艾伯维警告仿制药商称该药物将获得额外的专利保护期直到 2022 年。

2、拜耳与 Orion 公司：面向转移性激素敏感性前列腺癌患者的 III 期研究 ARASENS 即将启动

2016-06-07 12:09来源：丁香园

6 月 3 日，拜耳与 Orion 公司宣布扩大研究药物 - 雄激素受体（AR）拮抗剂 BAY-1841788（ODM-201）在前列腺癌领域的全球临床开发项目。即将启动的这项新的 III 期研究 ARASENS 旨在评估开始使用一线激素治疗的新诊断转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性接受该化合物联合标准雄激素剥夺疗法（ADT）和多西他赛化疗治疗的效果。BAY-1841788（ODM-201）是一种研究性口服 AR 拮抗剂，其独特化学结构使得该药物能够通过与 AR 高亲和力结合并抑制受体功能的方式，抑制癌细胞的生长。该化合物的临床研发已进入 III 期阶段（ARAMIS 研究），拟定适应症为高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。这项新的试验 ARASENS 的受试者招募工作将在 2016 年底启动。

拜耳公司处方药事业部执行委员会成员、药物开发部总裁 Joerg Moeller 博士说：“尽管去势抵抗晚期前列腺癌患者的治疗策略在近年来已发生显著变化，但早期激素敏感性转移性疾病的治疗策略取得的进步极少。亟需为患者提供新型治疗策略，帮助其延缓癌症进展并改善生存期。拜耳承诺继续深入开展前列腺癌研究，而 ARASENS 是旨在评估晚期疾病患者治疗策略的研究系列中的最新研究。”

拜耳与 Orion 公司已于近期扩大 2014 年协议内容，纳入关于用于治疗 mHSPC 的 BAY-1841788（ODM-201）的联合开发项目。根据该协议，拜耳公司负责在全球销售该产品；Orion 公司有权在欧洲共同推广 BAY-1841788 并负责生产该产品。

Orion 研发高级副总裁 Reijo Salonen 博士说道，“我们相信 ODM-201 的产品特性使得其成为转移性激素敏感性前列腺癌患者的极佳候选治疗策略。该产品是展现 Orion 肿瘤研究如何帮助患者获益的又一示例。我们也很高兴看到拜耳公司对于 ODM-201 的持续承诺”。

关于 ARASENS

研究 ARASENS（一项在转移性激素敏感性前列腺癌患者中比较 ODM-201 与安慰剂联合标准雄激素剥夺疗法和多西他赛治疗的随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）计划于 2016 年底启动。大约 1,300 例受试者将按照 1:1 的比例随机分配接受 BAY-1841788 或安慰剂联合 ADT（LHRH 激动剂 / 拮抗剂或睾丸切除术；由研究者选择）治疗。ADT 治疗开始于随机随机分配前 12 周内。受试者在随机化后将接受 6 个周期的多西他赛治疗。该研究的主要终点为总生存期，次要终点包括至进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间、无症状性骨骼事件生存期（SSE-FS）、至首次症状性骨骼事件（SSE）出现的时间、至开始使用阿片类药物治疗的时间、至疼痛进展时间、至疾病躯体症状恶化时间和安全性等。

ARASENS 是 BAY-1841788 进行中临床开发项目的补充研究；该开发项目中还包括 ARAMIS（NCT02200614），后者是一项随机化、多中心、双盲、安慰剂对照、III 期试验，旨在评估存在转移性疾病高风险的非转移性 CRPC 患者接受 BAY-1841788 治疗的效果。ARAMIS 目前正在进行受试者招募工作。

关于转移性激素敏感性前列腺癌

前列腺癌（PC）是全球男性的第二大恶性肿瘤，并且是第五大癌症死因。2012 年，全球有超过 110 万男性被诊断出患有前列腺癌。

诊断之时，大多数男性患有局限性前列腺癌，意指其所患癌症局限于前列腺癌，并且可通过根治手术或放疗治愈。复发时，若前列腺癌发生转移或播散，可给予雄激素剥夺疗法（ADT）治疗，ADT 是此类激素敏感性疾病治疗的基础。大约 5% 的男性患者在首次诊断前列腺癌时即已存在远处转移。对于新诊断转移性激素敏感性前列腺癌（HSPC）的男性患者，可给予 ADT 等激素治疗，或给予多西他赛化疗 +ADT 联合治疗。尽管已接受该一线治疗方案，但大多数转移性 HSPC 男性患者最终仍然会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），而 CRPC 可能影响患者的生存期和生活质量。

关于 BAY-1841788（ODM-201）

BAY-1841788（ODM-201）是一种研究性口服雄激素受体（AR）拮抗剂，其独特化学结构使得该药物能够通过与 AR 高亲和力结合并抑制受体功能的方式，抑制癌细胞的生长。临床前研究结果表明，BAY-1841788 及其主要循环代谢产物对于已知的 AR 突变体（ex W742L、F877L）也具有抑制活性，并且还已证实这些物质几乎无法穿透血脑屏障。

BAY-1841788（ODM-201）目前尚未获得美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局或任何其他卫生监管部门的批准。

安全性

1、问题胶囊“卷土重来”？

2016-06-17 12:03来源：丁香园作者：杏林中人

谁也不会料到，四年前被逐出江湖的铬超标胶囊，居然会卷土重来。本周二（6 月 14 日），浙江媒体披露，警方侦破“毒胶囊”大案，已有 8 人涉嫌生产销售有毒有害食品罪被捕获归案。

一时间，舆论哗然。本以为销声匿迹的问题胶囊，何以成了打不死的小强？

除恶未尽终成患

此次查获的问题胶囊，其源头仍在有胶囊之乡之称的浙江新昌。2012 年的那场对问题胶囊疾风暴雨式的整治，居然还有漏网之鱼。这说明，食品药品安全问题整治的长期性和艰巨性，不可能一蹴而就。

再次发现问题胶囊大案，并且涉案人员的违法犯罪行为已经延续多年，属于胶囊地下加工厂的“老人”。从另一个方面说明，前次问题胶囊整治，“清场”不彻底，除恶未尽，留下后患。

类似的事情还有八年前的“三聚氰胺奶粉”大整治。几年之后，市场上又发现三聚氰胺奶制品。追根寻源，也是在前次清查过程中，企业未将不合格产品销毁，而是“深藏”起来，等风头过后，再伺机而动。

由此可见，今后监管部门组织专项整治活动，需要在全面、彻底方面多下功夫，需要做更为艰苦细致的工作。同时，建立长效监管机制也是巩固整治成效的重中之重。一阵风和运动式的整治活动，解决不了食品药品监管的根本问题。

监管空白成盲区

据警方披露的信息，这次浙江发现的问题空心胶囊大多销给了没有药品许可证的客户。也就是说，并不是正规药品生产企业购买了这些胶囊。

客观上，在前几年的大整治中，所有胶囊制剂生产企业均已具备胶囊含铬检测能力。除非故意违法，应该不会存在继续使用铬超标胶囊的情况。近几年来，未见药品检测胶囊铬超标不合格的公告。

此外，药品生产企业在实施新版 GMP（药品生产质量管理规范）过程中，必须严格审核原辅料的供应商资质。尤其是胶囊事件之后，对空心胶囊供应商的审计极为严格，也是药监部门日常监管的重头戏。一旦被查出问题，药企就可能面临撤销文号、关门吊证等制裁。药品企业有必要冒此风险吗？更何况，空心胶囊在药品生产成本中占比很小。

图 2 部分医药食产品仍游离于“空白”地带

那么，这些问题胶囊到底给谁买去了？警方以“涉嫌生产销售有毒有害食品罪”拘捕当事人，似乎说明这些胶囊是被用于食品的生产。

何种食品会用到胶囊？大家首先会想到眼花缭乱的保健品。其实，取得国家批件的保健品规范称谓是“保健食品”。对保健食品的管理，这些年监管部门也采取了一系列措施。在胶囊事件中，保健食品企业也都经历了洗礼。因此，其使用问题胶囊的可能性也比较小。

那么，普通食品可以用胶囊灌装吗？这恰恰是目前监管的盲区，存在监管空白。目前市面上有不少以胶囊形式出现但却并无保健食品标识（文号）的产品，自然也没有药品文号。从理论上说，这些产品属于普通商品范畴。但自从 2007 年国家质检部门明确胶囊类食品暂不列入食品生产许可范围后，这些产品的身份与地位便尴尬起来。特别是许多产品曾经卫生部门许可，而随着法律的修改与政府机构职能的调整，卫生部门不管了，药监又只负责保健食品监管，质检不肯发证，从而使这部分产品游离于“空白”地带。

截止目前，这些问题仍然悬着。此轮政府机构改革后，食品监管职能归并，新的“食品安全法”实施，此类遗留问题尚未得到妥善解决。不排除这些行走于法律边缘的产品使用了问题胶囊。而这类问题的最终解决，则需要从顶层设计入手。

何时让胶囊不再成为问题？

问题胶囊之所以成为问题？有两个关键点：一是铬超标，二是无证生产（未取得《药品生产许可证》生产）。但后一个关键点又存在悖论：如果生产的胶囊不是用于药品的生产，凭什么一定要求其取得药品生产许可呢？

图 3 现场查获的问题胶囊

这次浙江胶囊案，实际上就涉及了这两个关键问题。首先是铬超标问题。经台州市食品药品检测研究院检测，部分涉案胶囊存在铬超标问题。据案情披露，已检的铬含量超标的约 400 多万粒。其它涉案的胶囊是否存在铬超标？警方没有说。未取得许可，这是肯定的。

需要从根本上解决问题，可能还有一段路要走，有一些问题还需要从法律法规层面进行梳理。

胶囊在药品生产过程中，属于辅料范畴。不但其生产行为需要取得药品许可，其每一类胶囊本身也需要通过注册或备案。那么，在食品生产活动中，胶囊扮演的是什么身份？属于食品添加剂或是食品包装材料？似乎都不确切，又似乎都搭点边，当然，至今也没有哪个部门进行明确。

食品药品如今归并到一个部门监管，让许多过去难以厘清的问题有了化解的条件。比如，对胶囊这个事，可以由国家食药部门明确，无论是药品或是食品生产所用胶囊，均需由药用胶囊企业供应。

关于胶囊标准问题，也有进一步论证的必要。在那场大整治中，就有不少胶囊企业喊冤：药典标准超欧盟过于严苛。当时，国家药典方面的相关专家的解释不免有些牵强附会。还有就是食品与药品使用的胶囊，是否需要执行同一标准？标准过严，有时也遭遇执行难的问题。如果在胶囊生产过程中由于设备等因素，导致铬的微量超标，也可能会成为下一个“问题胶囊”。

还有就是胶囊类普通食品到底是否允许继续“活下去”？无论是企业，还是基层监管部门，都在等着“上面”发话。

2、防治应激性溃疡 看看指南怎么说

2016-06-17 11:41来源：丁香园作者：沈钦勇

随着预防性药物在应激性溃疡（SU）高危患者中的使用，应激性溃疡的发生率已明显降低，但也由此导致了部分药物的不合理应用（如 PPI）。在临床实践中，应激性溃疡的危险因素有哪些？预防用药时机如何把握？预防用药怎么选？本文为大家作一简单介绍。

应激性溃疡的危险因素有哪些？

很多因素都可能导致病人处于应激状态，造成机体内环境紊乱及胃肠道黏膜受损。目前国内外指南关于 SU 的危险因素及预防的推荐强度有所不同。有文章对 SU 防治的国内外指南进行了系统评价（表 1）。

表 1 应激性溃疡危险因素

该文章共纳入 7 篇指南，除丹麦 DSIT2014 指南外，其余的 6 篇指南均将机械通气＞48ｈ、凝血机制障碍、严重颅脑脊髓损伤、严重烧伤作为严重的危险因素，推荐只要出现上述情况时，就应该预防性使用抑酸药物。

消化道出血史、多发性创伤、复杂手术（如肝脏手术、移植手术、手术时间＞3ｈ）、肝肾功能衰竭、灌注不足（如败血症、休克、多器官功能衰竭等）在 6 篇指南中推荐程度有所不同。而合并大剂量糖皮质激素（>250 mg/d 氢化可的松或其他相当剂量激素）或非甾体抗炎药、ICU 住院＞１周以及大便隐血则大多或仅作为潜在性危险因素，推荐出现上述危险因素２项以上时，才应该使用抑酸药物。

ARDS、男性高龄患者、长期禁食或肠外营养、伴发心脑血管意外、心理应激状态和四肢瘫痪分别仅在１篇指南中作为严重危险因素被提及。中华医学会外科学分会 2015 年指南指出：对于非重症病人也应综合评估 SRMD(SU) 的风险（表 2），必要时加以预防。

表 2 SRMD 致消化道出血的临床风险评分系统

注：低危 <7 分，低中危 8～9 分，中高危 10～11 分，高危>12 分。1. 任何肝脏相关疾病，包括急性和慢性肝炎（感染或非感染），急性、亚急性和慢性肝功能不全，慢性肝病，包括肝昏迷、门静脉高压、肝肾综合征和（或）其他后遗症，肝坏死或梗死，肝移植病史；2. 包括识别或未识别病原菌的脓毒血症或菌血症；3. 皮下注射普通肝素和剂量 ≤ 60 mg/d 的依诺肝素，4. 血小板计数 <50×109/L，或 INR>1.5 倍或 PTT>2 倍正常值上限，或使用依诺肝素剂量 >60 mg/d，5. 需要相关内科药物治疗

预防用药时机如何把握？

1. 重大手术前，估计术后可能发生应激性溃疡的患者可以预防性使用药物 (2015 应激性溃疡防治专家组)；

2. 危险因素出现后，或复杂手术围手术期间可使用药物 (2015 中华医学会外科学分会)；

3. 机械通气或加强看护期间应使用预防药物 (2008 EAST)；

4. 患者可进行肠内营养时或风险解除后停止使用药物 (2008 EAST 和 1999ASHP)。

5. 已有出血的 SU 患者，在出血停止后，继续应用抑酸药物和黏膜保护剂。急性期采用静脉用药，待病情稳定后转为口服用药，直至病变愈合，推荐使用 PPI 类药物疗程为 3～4 周 (2015 中华医学会外科学分会)（应激性溃疡防治专家组 2015 年指南则建议在出血停止后，继续应用抑酸药和黏膜保护剂 4～6 周）。

预防用药怎么选？

临床常用的预防 SU 的药物包括：质子泵抑制剂 (PPI)、H2 受体拮抗剂 (H2RA)、抗酸药（氢氧化铝、铝碳酸镁、5% 碳酸氢钠溶液）、胃黏膜保护剂（如硫糖铝）、米索前列醇等。其中，国内最新指南推荐 PPI 为预防 SU 的首选药物，2008 年美国指南提示为防止铝中毒，透析患者不宜使用铝制剂。

PPI/H2RA 剂量推荐

中华医学会外科学分会 2015 年指南推荐对于高危人群，在危险因素出现后静脉注射或滴注，如奥美拉唑（40 mg，2 次 /d），使胃内 pH 迅速上升至 4 以上。对择期复杂手术病人，如果合并 SRMD（SU）危险因素，可在围手术期应用抑酸药，但未指出具体药物及剂量。

对出血的患者，推荐使用 PPI 针剂（奥美拉唑或埃索美拉唑），首剂 80 mg 静脉推注，以后 8 mg/h 维持，未指出 H2RA。应激性溃疡防治专家组 2015 年指南则指出 PPI 是预防 SU 的首选药物，推荐在原发病发生后以标准剂量 PPI 静脉滴注，每 12 h 1 次，至少连续 3 d，当患者病情稳定可耐受肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服用药或逐渐停药。

综上所述，SU 的预防建议综合考虑国内外指南推荐意见，针对危重患者进行预防，而不是出现应激性溃疡危险因素就需常规预防性使用 PPI、H2RA 等药物，且临床应用中还需关注预防药物本身的安全性。

政策法规

1、 FDA 要求大幅减少食品中盐添加量

2016-06-07 08:55来源：丁香园作者：flixchim

美国食品药品管理局官员建议减少食品中的盐添加量，以帮助美国降低三分之一的盐消费，这一拟议的指南可能在美国食品加工行业引发巨大影响。

增加盐摄入与高血压发病直接相关，继而会导致心脏疾病和中风这两种在美国的两个主要死亡原因。美国的平均盐摄入量约为每天 3400 mg。美国食品和药品管理局在声明中称，根据拟定的指南，食品工业的目标是帮助盐摄入量降为每天 2300 mg。 该机构表示，这一自愿指南将适用于大型食品制造商和餐馆。

根据美国农业部经济研究服务的数据，食品消费中约一半会被用于加工包装食品。许多美国的食品企业，包括金宝汤公司，通用磨坊公司和卡夫亨氏公司，已经根据指南意见在一定程度上减少了商品中盐的含量，并且自 2011 年起就开始这项改变。

美国食品药物管理局表示，鼓励企业在指南草案发布的 90 天至 150 天评议期内进行意见反馈。在该指南发布不久前，FDA 曾表示计划对食品包装上反映糖等具体营养成分的表进行大量修订。

2、卫计委：探索试点进口使用港澳台儿童急需药品

2016-06-03 16:59来源：中新社作者：董子畅

中国官方 6 月 1 日印发《首批鼓励研发申报儿童药品清单》。卫计委有关部门负责人表示，将对该清单涉及药品建立申报审评专门通道，对在港澳台地区已使用多年，临床疗效好且使用安全，但未在内地上市的儿童急需药品，探索试点进口使用，研究探索在注册审评进口儿童药品时允许直接引用港澳台地区儿童临床用药数据作为申报依据，加快审评审批。

该负责人表示，当前，中国儿童健康和用药水平不断提高，基本用药状况逐渐改善。但是，儿童药品适宜剂型规格缺少、企业研发和生产动力不足等问题依然存在。国家根据临床需求，对国外已上市但国内尚没有注册上市的儿童适宜药品剂型规格进行梳理，制定了这份清单。这将有利于引导儿童药品研发，引导企业合理组织生产，突出儿童适宜剂型、规格的申报审评重点，更好地满足儿科临床用药需求，提升中国儿童用药水平。

据该负责人介绍，有关部门将对清单中药品的研发申报给予政策倾斜，通过国家「重大新药创制」科技重大专项、蛋白类生物药和疫苗重大创新发展工程等，整合优势单位协同创新研发，引导和鼓励企业优先研发生产。

卫计委还将会同有关部门，结合儿科临床实际需求和医药产业发展情况，适应社会经济发展水平，组织专家制定新的鼓励研发申报儿童药品清单，并及时向社会公布。

3、药品上市许可制度试点 10 个省市 听国务院为你详解 MAH

2016-06-07 17:27来源：Insight 数据库作者：国务院客户端

4 月 6 日的国务院常务会议确定 2016 年深化医药卫生体制改革重点。为推进药品审评审批制度改革，国务院办公厅日前印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，方案指出将在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等 10 个省（市）开展药品上市许可持有人制度试点。

哪些药品将纳入试点，持有人需满足哪些条件，又有哪些责任和义务，国务院客户端为您梳理——

哪些药品被纳入试点

（一）本方案实施后批准上市的新药

● 按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第 1—4 类、第 5 类（仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂），中药及天然药物第 1—6 类，治疗用生物制品第 1 类、第 7 类和生物类似药。

● 化学药品注册分类改革实施后，按照新的化学药品注册分类（以下简称新注册分类）申报的化学药品第 1—2 类。

（二）按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药

● 化学药品注册分类改革实施后，按照新注册分类申报的化学药品第 3—4 类。

（三）本方案实施前已批准上市的部分药品

● 通过质量和疗效一致性评价的药品。

● 试点行政区域内，药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，该企业持有药品批准文号的药品。

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。

关于申请人、持有人和受托生产企业

● 试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人（以下简称申请人）。

● 提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人（以下简称持有人）。

● 持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业（以下称受托生产企业）生产批准上市的药品。

● 持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。

申请人和持有人有何条件

（一）基本条件

（1）属于在试点行政区域内依法设立且能够独立承担责任的药品研发机构，或者在试点行政区域内工作且具有中华人民共和国国籍的科研人员。

（2）具备药品质量安全责任承担能力。

（二）申报资料

（1）资质证明文件。

● 药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。

● 科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。

（2）药品质量安全责任承担能力相关文件。

受托生产企业有何条件

受托生产企业为在试点行政区域内依法设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及药品生产质量管理规范（GMP）认证证书的药品生产企业。

申请人和持有人有何义务与责任

（一）履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业在药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务，并且承担相应的法律责任。

（二）持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任。

（三）持有人应当委托受托生产企业或者具备资质的药品经营企业代为销售药品，约定销售相关要求，督促其遵守有关法律法规规定，并落实药品溯源管理责任。

（四）持有人应当通过互联网主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等，方便社会查询。

（五）批准上市药品造成人身损害的，受害人可以向持有人请求赔偿，也可以向受托生产企业、销售者等请求赔偿。

属于受托生产企业、销售者责任，持有人赔偿的，持有人有权向受托生产企业、销售者追偿。

属于持有人责任，受托生产企业、销售者赔偿的，受托生产企业、销售者有权向持有人追偿。

受托生产企业有何义务与责任

（一）履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业在药品生产方面的义务，并且承担相应的法律责任。

（二）履行与持有人依法约定的相关义务，并且承担相应的法律责任。

关于持有人的申请

（一）新注册药品

● 对于本方案实施后的新注册药品，符合试点要求的，申请人可以在提交药物临床试验申请或者药品上市申请的同时，申请成为持有人。

● 对于本方案实施前已受理临床试验申请或者上市申请、尚未批准上市的药物，符合试点要求的，申请人可以提交补充申请，申请成为持有人。

● 申请人拟委托受托生产企业生产的，在提交药品上市申请或者补充申请的同时，应当提交受托生产企业信息。

（二）已批准上市药品

● 对于本方案实施前已批准上市的药品，符合试点要求的，申请人可以提交补充申请，申请成为持有人。

● 申请人拟委托受托生产企业生产的，在提交补充申请的同时，应当提交受托生产企业信息。

（三）变更申请

● 持有人的药品上市申请获得批准后，可以提交补充申请，变更持有人及受托生产企业。

● 在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请、尚未批准阶段，申请人可以提交补充申请，变更申请人及受托生产企业。