作者：王雅洁
一、溶出度
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。
二、方法
1.篮法
2.桨法
3.小杯法（国家已不建议采用）
三、方法学
1.漏槽试验、溶出介质体积的选择、波长的选择（漏槽和溶解度实验）
2.篮法及桨法的选择、转速的选择（重要的几个点的曲线）、滤膜吸附
3.系统适用性、专属性、耐用性（方法的耐用性和溶出仪的耐用性）、溶液稳定性、中间精密度1、2、重复性、线性、准确度
注：1.准确度的范围（溶出：60、80、100；含量：80、100、120；有关物质：50、100、150）
2.含量和溶出的方法一致的情况下，系统适用性及专属性可以用一个。
四、溶出曲线（12片）
（一）上市品的四条曲线（pH1.0、4.5、6.8、水）
（二）自制品的曲线（稳定性第一批做pH1.0、4.5、6.8、水；第二、三批只做标准里的曲线）
做曲线的原因：产品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出度曲线比较。在整体溶出度曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较。
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定
对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120 分钟，3、4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达90%（调释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如pH值1.0）最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
2.其他事项
(1)试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内；每个品种各取12个单位。
(2)试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。
3.累积释放度校正计算公式
在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但必须保证每次抽取体积的固定性。（咱家一般采用补液的方式）
累积校正计算公式如下：
各时间点校正后的累积溶出量（%）=An+(An-1+......+A2+A1)*V1/V2
其中 An为各时间点的测得释放量；V1为各时间点固定取样体积；V2为溶出介质体积；
4.曲线比较法
由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。
但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子（f2)比较溶出行为的相似性。
5.计算公式
f2=50*lg{[1+(1/n)Σnt=1(Rt-Tt)2]-0.5*100}
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
6.计算时间点的确定
计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%（调释制剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。
建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的 4~5 个（如为调释制剂可为4~6个，不建议超过7个点）时间点进行计算。
7. 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定
除0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
8. 溶出曲线相似性的判定
对于高溶解性和高渗透性的药物制剂， 当参比制剂在 15 分钟时，平均溶出量不低于 85%，如仿制制剂在 15 分钟时，平均溶出量也不低于 85%；或与参比制剂平均溶出量的差值不大于 10%，此时可认为溶出曲线相似。
采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性时，除另有规定外，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为具有相似性。
附：溶出介质制备方法
1 盐酸溶液
取下表中规定量的盐酸，加水稀释至 1000ml，摇匀，即得，见表 1。
表1 盐酸溶液的配制
|
pH值 |
1.0 |
1.2 |
1.3 |
1.4 |
1.5 |
1.6 |
1.7 |
1.8 |
1.9 |
2.0 |
2.1 |
2.2 |
|
盐酸(ml) |
9.00 |
7.65 |
6.05 |
4.79 |
3.73 |
2.92 |
2.34 |
1.84 |
1.46 |
1.17 |
0.92 |
0.70 |
2.醋酸盐缓冲液
2mol/L 醋酸溶液： 取120.0g（114ml）冰醋酸用水稀释至1000ml，即得。
取下表中规定物质的取样量，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得，见表2。
表2 醋酸盐缓冲溶液的配制
|
pH 值 |
3.8 |
4.0 |
4.5 |
5.5 |
5.8 |
|
醋酸钠取样量(g) |
0.67 |
1.22 |
2.99 |
5.98 |
6.23 |
|
2mol/L 醋酸溶液取样量(ml) |
22.6 |
20.5 |
14.0 |
3.0 |
2.1 |
3. 磷酸盐缓冲液
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000ml。
0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g 氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000ml。
取250ml 0.2mol/L 磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得，见表3。
表3 磷酸盐缓冲液
|
pH 值 |
4.5 |
5.5 |
5.8 |
6.0 |
6.2 |
6.4 |
6.6 |
|
0.2mol/L 氢氧化钠溶液（ml） |
0 |
9.0 |
18.0 |
28.0 |
40.5 |
58.0 |
82.0 |
|
pH 值 |
6.8 |
7.0 |
7.2 |
7.4 |
7.6 |
7.8 |
8.0 |
|
0.2mol/L 氢氧化钠溶液（ml） |
112.0 |
145.5 |
173.5 |
195.5 |
212.0 |
222.5 |
230.5 |
