编号：150301 日期：150328
新药前沿动态
1、Insight：2015 年 2 月 CDE 药品审评报告
2015-03-09 14:15 来源：丁香园 作者：丁香园 Insight
根据丁香园 Insight 数据库最新统计，2015年2月国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）共承办新的药品注册申请以受理号计有759个，与1月份（661个）相比有所增加。
尽管2月份有7天的春节假期，但新进入CDE 的受理号数量反而是连续5个月以来的最高峰。从总体来看，倒也都在正常范围内浮动。
以下，分别来分析化药、中药、生物制品的申报受理及审评审批情况。
一、化药
申报受理情况：
2 月份 CDE 共承办新的化药注册申请以受理号计有 685 个，涉及 296 个品种。其中各个申请类型的数据如下所示：
1. 新药
新药申报量占比增加
2 月份 CDE 共承办新的化药新药注册申请以受理号计有 314 个，新药申报量约占整个化药申报总量的 46%，为历史新高。而以往的占比通常是在 30%—40% 左右，看来企业对新药研发越发重视，尤其是国外上市国内还未上市的 3.1 类新药。
（1）1.1 类新药
2 月份共有 7 个化药 1.1 类新药品种申报临床，抗肿瘤药物居多
根据丁香园 Insight 数据库统计，2 月份共有 7 个化药 1.1 类新药品种申报临床，与1月份持平。具体数据如下所示：
从上面数据可以看出抗肿瘤药物依然是企业的青睐对象，包括已经研发过热的替尼类。
百济神舟申报的 BGB-3111 为 BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)口服小分子抑制剂。BTK 是 B 细胞受体(BCR)通路中的重要信号分子，与多种 B 细胞类型的恶性肿瘤息息相关，也是治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病的热门靶标。
南京爱德程申报的 AL2846 为 c-Met(c-甲硫氨酸酪氨酸激酶受体)抑制剂，在胃癌、乳腺癌、结肠癌、肾细胞癌等方面已被证实具有显著活性。爱德程是中美合资的创新药物研发公司，致力于化学小分子抗癌药物的研发，尤其是是酪氨酸激酶抑制剂。
（2）3.1 类新药
江苏豪森、正大天晴、石药集团等公司引入新品种
根据 Insight 数据库统计，2 月 CDE 共承办新的化药 3.1 类新药申请以受理号计有 223 个，其中临床申请 213 个，涉及 77 个品种；上市申请 10 个，涉及 9 个品种。
其中，以下品种及对应企业为国产厂家首次申报，将来或有可能成为国内首仿：
其中，石药集团的抗肿瘤药物贝林司他、江苏豪森的抗肿瘤药物艾代拉利司、正大天晴的抗感染药物特拉万星均为国内首次申报。
茚达特罗，诺华在 2012年6月已批准进口，正大天晴子公司连云港润众于2月份申报了其原料药，为国产厂家中首次申报。非索罗定，辉瑞在 2008年就已有申报，2009 年4月获批临床，目前仍处于临床试验阶段，合肥信风科技为国产厂家中首次申报。
2.仿制
仿制药申报相对稳定
2月份 CDE 共承办新的化药仿制药申请以受理号计有169个，涉及85个品种，97家企业(未合并同集团下的子公司)，与往月相比浮动不大。其中，这些品种主要集中在神经系统、抗感染用药、消化道及代谢用药、心血管系统等治疗领域。
3. 进口
国内首次申报：ASLAN 公司申报胃癌用药 ASLAN001，兆科药业申报他福西普林
2 月份 CDE 共承办新的化药进口注册申请以受理号计有 41 个，与 1 月份持平。其中临床申请 34 个，涉及 27 个品种；上市申请 7 个，涉及 7 个品种。
其中以下品种为国内首次申报：ASLAN 公司的胃癌用药 ASLAN001 片剂，兆科药业申报的他福西普林注射液。
审批情况：
2月份共有6个化药1.1类新药品种获批临床
根据 Insight 数据库最新显示，2 月份共有 6 个化药 1.1 类新药品种获批临床，石药集团、贝达药业、广东东阳光、江苏恒瑞等这些新药研发领军企业又将有新品种进入临床试验。具体数据如下所示：
其中，石药集团的糖尿病用药 DBPR108为DPP-4抑制剂，其实目前国内已有家企业的DPP-4抑制剂已处于临床试验阶段。如江苏恒瑞的瑞格列汀、江苏豪森的贝格列汀、山东轩竹的依格列汀、复星医药/信立的复格列汀、山东绿叶的艾格列汀，未来市场上的竞争激烈程度可见一斑。
二、 中药
2月份CDE共承办中药新申请以受理号计有28个，各申请类型的数据如下图所示：
其中，1 类中药新药有 1 个品种，是重庆白垄治癌药物研究所申报的白龙酒。
三、生物制品
军科院重组埃博拉病毒病疫苗从受理到批准临床历时仅1周
根据丁香园 Insight 数据统计，2 月份 CDE 共承办生物制品新申请以受理号计有 44 个，各申请类型的数据如下图所示：
其中 1 类生物制品新药有 3 个品种，进口申请有 1 个品种，均为临床申请。具体数据如下所示：
其中，中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所申报的重组埃博拉病毒病疫苗，当月就已经获批临床。从受理到获得临床批件前后历时仅20天，速度之快超乎想象。
丁香园 Insight 数据库的审评时光轴，能一目了然看到受理号从申报受理到最终获得批件所经历的详细流程及对应时间点。从 Insight 数据库的审评时光轴上我们可以看到重组埃博拉病毒病疫苗（受理号：CXSL1500017）从2月6日得到CDE承办到2月12日批准临床，仅近一周。
2、长期使用心脏药物替格瑞洛不良心血管事件降低16%
2015-03-17 08:29 来源：丁香园 作者：flixchim
14日一份备受期待的临床试验结果表明，有心脏病史的患者长期使用阿斯利康药物替格瑞洛后能降低死亡风险，再次发生心脏病发作或中风后患者死亡概率降至16%。
该发现可能会大大促进血液稀释剂的市场销量，阿斯利康依赖血液稀释剂获得市场增长，尽管医生必须平衡该药物带来的好处以及出血风险。
来自波士顿布来根妇女医院的实验研究员Sabatine告诉路透社，“这药物是会导致出血增多，但是我认为在这个药物的优势面前，如减少患者死亡风险、降低心脏病再次发作或中风再次发生率，其缺陷就显得微不足道了。”
重要的是，目前还没有致命的或者不可逆的血液进入大脑的影响。
马萨诸塞大学医学院的Keaney（未参与此项研究）认为在药物使用有效性以及引起出血负面影响之间的平衡很难把握。
Keaney 提到每1万名患者中，替格瑞洛能防止42起心脏疾病的发生但是却会引起31起严重的出血影响。
目前针对心脏病发作一年多的患者的标准治疗是仅仅使用阿司匹林为了防止凝血，所以替格瑞洛的加入将打开新的销售机会。
直到现在替格瑞洛一直难以获得牵引力，尽管如此，阿斯利康自去年击退辉瑞收购意图后标榜其到2023年的销售潜力可达每年35亿美元。
分析师Cortellis目前预估认为较之2014年 4.76 亿美金的销售额，其到2020年销售将达 15 亿美元。
阿斯利康公布其之前最大规模的试验，涵盖了21000例患者, 该实验结果是积极有利的，但细节只在美国心脏病学会的年度会议上公布，同时也在 New England Journal of Medicine 上发表。
患者每天两次服用共60mg剂量的替格瑞洛加上阿司匹林，不良心血管事件发生率是7.77%，而只服用阿司匹林对照组的发生率是9.04%，相对风险降低16%，服用90mg剂量替格瑞洛的患者组，相对风险降低16%。
服用60 mg剂量替格瑞洛的患者严重出血发生率是2.30%，仅服用阿司匹林的病人严重出血发生率是1.06%。
阿斯利康的替格瑞洛产品负责人Roach预测该研究将促进销售和适应症病人的数量将翻一倍。“我认为这将加强我们的战略，”他说。
替格瑞洛的竞品有赛诺菲和百时美施贵宝老牌药物氯吡格雷（现在已有廉价仿制药）以及礼来的普拉格雷。
最新的试验结果表明连续服用替格瑞洛近三年能带来更好的治疗效果。
3、三款新型胰岛素或可预防低血糖的发生
2015-03-16 14:48 来源：丁香园 作者：付义成
三款新型胰岛素有降低糖尿病患者严重低血糖的能力。不幸的是，一款未在美国获得批准，一款已在美国获批，但尚未投放市场，而第三款药物上市申请尚未提交到美国FDA。因此，预防低血糖的最好方法仍是个体患者进行评估、教育及方案调整，Seaquist博士在美国糖尿病协会举办的年度高级研究生课程中表示。
德谷胰岛素已在欧盟投放市场，但尚未在美国推出。FDA于2013年拒绝对其批准，当时审评委员会对其与主要心血管事件增加的风险表示担忧。然而，2014年的论文发现这款药物可明显降低1型或2型糖尿病患者的低血糖及夜间低血糖总体风险，明尼阿波利斯明尼苏达大学糖尿病研究的医学教授Seaquist博士称。
U300 (Toujeo；赛诺菲)于去年2月25日获FDA批准，它将于明年投放市场。这款单一剂量的甘精胰岛素与来得时相比，能使血清血糖更加平稳，并且疗效持续时间更长。
Peglispro(LY2605541)是礼来的一款竞争产品，这款药物已成功完成其所有的3期研究，其上市申报资料将于今年向FDA提交。在其两项关键随机对照研究中，Peglispro与甘精胰岛素相比，其与明显更低的低血糖及夜间低血糖发生率相关。
然而，IMAGINE试验却得出了相反的结论。开放式标签IMAGINE-1研究发现，Peglispro治疗组与甘精胰岛素治疗组相比发现有更多的低血糖病例。在更大规模的随机IMAGINE-3中，Peglispro没有明显的优势。
Seaquist在谈及有效的糖尿病治疗计划时称，医疗预防低血糖是双刃剑的一个面。“低血糖恐惧可使引起并发症的微血管因素控制变差。我们知道，大多数患者不能达到他们的血糖目标，所以他们需要额外的药物来用于增长的低血糖风险。
这种疾病在临床实践中是常见的。一项由逾2.75万名患者参与的研究在去年的欧洲糖尿病研究学会会议上进行了发布，这项研究确定仅在一个月的治疗中，低血糖已在80%的1型糖尿病及43%的2型糖尿病患者身上发生。在这些患者当中，分别有14%和9%的患者经历了严重低血糖（昏迷或癫痫发作）。5年以上治疗，低血糖可使死亡风险增加大约8倍。
胰岛素使用明显与低血糖相关。强化血糖控制方案也促使风险明显上升。治疗5年以上，强化血糖控制方案治疗患者中，严重低血糖的发生率大约为20%，相比之下，那些以标准治疗患者仅有大约8%的严重低血糖发生率。
除了人口统计学上的风险因素，生活方式及临床因素也起到了作用。锻炼被认为是有益的，但它增加了风险，与任何自然而然地改变胰岛素的浓度或葡萄糖代谢的活动一样（如酒精摄入、错过或延迟使用胰岛素）。
“我们知道这些事情增加了风险，”Seaquist博士称。“我们如何有效地管理低血糖仍有待观察。”Seaquist博士披露，她是赛诺菲、SkyePharma、默沙东及百时美施贵宝的顾问。
4、亿腾医药1.1类乳腺癌药物HDAC抑制剂进入审评中心
2015-03-09 14:30 来源：丁香园 作者：丁香园 Insight
根据丁香园Insight-China Pharma Data数据库，亿腾药业（泰州）有限公司的 1.1 类新药恩替诺特（entinostat）于 2015 年 3 月 3 日由 CDE 承办，进入审评中心，涉及的受理号为：CXHL1500230、CXHL1500231、CXHL1500232。
恩替诺特是什么药？
恩替诺特是一种研究中的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，用于晚期乳腺癌（III 期）和非小细胞肺癌的治疗（II 期）。
这个由美国 Syndax 制药研发的药物 2013 年获得 FDA 突破性疗法认定，该药获得 FDA 认可的原因在于其喜人的 II 期临床试验结果。
恩替诺特的临床试验结果
恩替诺特的 II 期临床试验结果显示，恩替诺特与依西美坦联合使用，治疗绝经后局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，无进展生存期和总生存期均有显著延长。
作为第一个在乳腺癌 II 期临床随机对照研究中得到阳性结果的 HDAC 抑制剂，恩替诺特无疑是一个重磅产品。而 Syndax 制药则将这款潜力药物在中国地区的许可权授予给亿腾医药。如今，恩替诺特以 1.1 类新药的身份在中国申报临床，进入审评中心。
关于亿腾医药
除了恩替诺特以外，亿腾医药从 2004 年起就不断与跨国药企合作，达成近 20 个药物的独家分销权协议，还与 ACT Biotech 签订了 3 个小分子药物的资产购买协议。
在这些药物中，抗肿瘤药物一如既往地受到热捧。亿腾医药这家获得了 Domain Associates、沃脉德资本、红杉资本投资的公司，从临床营养、呼吸系统等领域逐渐转向抗肿瘤领域，并且越来越专注。
市场动态
1、2014年全球制药巨头收入排行Top15
2015-03-22 12:12 来源：生物探索 作者：Gary Gan
3月18日，世界知名网站Fiercepharma发布了一年一度的“全球制药巨头收入排行榜”，其资深编辑Tracy Staton在榜单公布后就表示：对于整个行业而言，谁榜单的头筹，谁获得了榜眼或是探花，皆是意料之中。我们耳熟能详的强生、诺华、罗氏、辉瑞每年都会名列前茅，只是偶尔交换下名次。
这么说来，阅读并分析Fiercepharma发布的《2014年全球制药巨头收入排行Top15》就失去了意义吗？
Fiercepharma：2014年全球制药巨头收入排行Top15
当然不是，因为既然老大老二老三太厉害了，让其他制药兄弟简直无法超越。但我们仍然需要分析排在稍后一些的名次，他们谁进步了，谁退步了，谁剔除榜单了，对整个行业今后的发展具有很重要的风向标作用。
2014年，无论是国内还是国外，我们可以很强烈地感受到生物技术在制药中的威力。在那些百年老药企面前，有一家生物技术公司首次入选榜单的前10名，挤掉了曾在前10中的礼来公司。
没错，就是去年一边把丙肝药Sovaldi卖得风生水起，一边还在资本市场叱咤风云的吉列德公司。去年，吉列德的总收入245亿美金，其中仅Sovaldi就收入108亿。
辉瑞、赛诺菲、默克、葛兰素史克阿斯利康和拜耳医疗依次排名5、6、7、8、9，尽管他们的的位置相对于前一年略有变化，但是幸运的是它们都保住了前10的位置。
我们为礼来公司被赶超了而感到惋惜，同时其下降的名次也出乎我们的意料。在生物技术领域，不仅仅是吉列德取得了巨大的进步， 安进公司和艾伯维公司也都排到了礼来公司的前面。
还有，已经在制药榜单上消失多年的百时美施贵宝公司终于重现江湖，抓住了第15名的尾巴。
今年的榜单还有一个特别的现象，即以色列公司梯瓦制药以203亿的收入位居第11名，这是仿制药公司首度进入Fiercepharma的榜单。
Fiercepharma网站预测，2015年整个行业还将出现大洗牌。百时美施贵宝的精神病重磅弹药Abilify的专利将到期，梯瓦制药有望保住其拳头产品醋酸格拉替雷(Copaxone)在多发性硬化症方面的生物类似药，它是一种人工合成的肽类制剂,由谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸和赖氨酸四种氨基酸组成。
不过最大的挑战将来自于我们制药业的合规问题，葛兰素史克（GSK）和诺华最近完成了双方的“样板交易”，葛兰素史克公司将其不够规模的抗癌药品业务跟诺华公司的疫苗部进行了交换，同时两公司还将消费保健品资产合并成一家新的合资企业。
行业人士分析，因最近阿特维斯以660亿美金收购了爱力根医疗，将有望跃居今年的前10名。到2015年底，阿特维斯将会因收购爱力根医疗带来至少250亿美元的收入。
2、10美元一粒的Sovaldi仿制药在孟加拉国上市
2015-03-16 14:52 来源：E药脸谱网 作者：E药脸谱网
Incepta是孟加拉国的第二大制药公司，成立于1999年。该公司的董事总经理Abdul Muktadir表示，Incepta压根没从吉列德获得过生产授权，但产品已经在今年2月出现在孟加拉国市场。不仅如此，这家公司的目标是，将Sovaldi仿制药销往海外，包括东南亚和非洲的部分地区。
Incepta狠狠地打击了一把印度的竞争对手：之前，一些印度大型仿制药公司与吉列德签署了授权协议，吉列德允许他们在91个最穷国家销售低价的Sovaldi仿制药。不过，有个问题，一些没有给予Sovaldi专利的国家不在这91个国家列表中，这些被吉列德排除在外的国家包括泰国、马来西亚和摩洛哥等。
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）表示，它已经与Incepta就这个仿制药的资格预审程序进行洽谈，该程序用来评估药品治疗量。WHO的这个资质被一些国际援助机构和部分国家监管机构看作为批量采购药品的一个参考。
吉列德公司在一封电子邮件中表示，该公司“已经注意到市场上出现了未经授权的sofosbuvir仿制药”，并称它将设法使获得授权的11家印度仿制药合作伙伴尽可能快地推出产品。
各国市场
在美国，Sovaldi遭到了来自商业健康保险公司的强烈反对，原因是这个药的药价过高：标准疗程12周的费用为8.4万美元。在美国以外的地区，因为吉列德公司授权的仿制品开始销售，Sovaldi的药价已经开始暴跌。这次，Incepta的价格相当于12周疗程900美元，与将要上市的获得吉列德授权的印度仿制药的计划定价相同。
按照WTO协议，孟加拉国是全球最不发达地区之一，这个国家不对药企的专利进行保护。另外，据埃及的一个人权组织——个人权力倡议（Egyptian Initiative for Personal Rights），在埃及，一些未经吉列德授权的Sovaldi仿制药也已经在销售。与此相对应，已经获得吉列德授权的印度公司之一Natco表示，将在本月在尼泊尔上市。
WHO基本药物和健康产品部门的高级顾问PeterBeyer表示，WHO正在与Incepta以及印度和埃及的一些仿制药公司就Sovaldi仿制药的资格预审进行洽谈。Incepta的董事总经理Muktadir就此称，目前该公司正在准备sofosbuvir仿制药的质量和溶解研究结果用于取得国际销售资质。
Muktadir还谈到了它的印度竞争对手，他说，“我们只是比他们快一点点，所以，我们必须获得资质在所有有需要的市场推出这个产品。非洲和东南亚的一些国家有非常多的丙肝患者，这些国家是我们的目标。”
孟加拉国药监总局（Directorate General of Drug Administration）的副主任MohammadSalahuddin称，Incepta的Incepta已经获得该国药品监管机构的销售批准。
仿制药公司
吉列德的新一代丙肝药物，Sovaldi和包含Sovaldi的复方药Harvoni是丙肝治疗上的一个重大突破，大多数患者经过12周的治疗可以治愈。
目前已经有9家印度制药公司已经与吉列德签署授权协议，在一些极低收入国家上市Sovaldi的低价仿制药。这些药厂包括西普拉（Cipla)、Hetero Lab、迈兰（Mylan Laboratories）、兰伯西（Ranbaxy Laboratories）和Natco。
Incepta的Muktadir说，“这个产品提供了一个如此好的治疗选择，我相信每个人都为此而兴奋。但是，它的药价正在下降，而且疗程只有三个月。所以，我相信它并不是个很可观的现金来源。”吉列德应该不会同意这个结论。去年，Sovaldi是该公司销售额最高的产品，为其带来103亿美元的收入。
Muktadir还告诉媒体，Incepta的Sovaldi仿制药叫做Hopetavir，这个产品的目标市场是海外市场而不是孟加拉国。原因是，虽然没有可靠的数据，但在孟加拉国，丙肝的患病率很低。
Incepta的网站显示，该公司有600多种产品在孟加拉国获批销售，产品从口服片剂涵盖至注射用人胰岛素。公司产品出口至40多个国家，绝大多数都是管制很少的市场，如蒙古、肯尼亚、索马里、埃塞俄比亚、毛里塔尼亚、刚果共和国和阿富汗。此外，Incepta的产品还销往一些管制较规范的市场，如芬兰、乌克兰和土耳其。
廉价药的来源
无国界医生组织（Medecins Sans Frontiers，MSF）旗下AccessCampaign政策和分析总监Rohit Malpani透露，该组织正在寻找“能够负担的、质量可靠的sofosbuvir来源”。这个机构可以购买经过“严格的”国家监管机构或者是经WHO批准的产品。
MSF称，目前全球的丙肝患者大多数生活在中等收入国家，这些地方的丙肝药费占据了全球总药费的73%。比如，巴西有260万丙肝患者，泰国有150万患者，摩洛哥有62.5万患者。但是这些国家都不在吉列德与印度仿制药公司签署的供货国家名单上。
安全性
1、FDA建议允许药企派发文献以宣传产品安全性
2015-03-16 14:52 来源：丁香园 作者：flixchim
美国卫生监管机构建议允许制药公司派发医学文献，以表明药物的风险低于标签上的规定，消费者维权团体公民组织呼吁美国卫生监管机构撤回这项建议。
在11日公布的一封简讯中，该组织敦促公共卫生服务部秘书Burwell撤回提议，并称如果制药公司可以“使其产品看起来比FDA所判定的结果更加安全，它们销售的药物会更多。”
去年六月，美国食品和药物管理局提出允许已批准的药品发布新的风险信息，并指出药物的安全性会随着产品使用量的增加而“有所变化”。
美国食品药物管理局表示，将允许在医学期刊上发布关于药品的新信息，包括副作用的严重性或发生频率低于产品标签上的标注。新的数据甚至可以“质疑在已经批准的标签上标明的不良反应与药物之间的因果关系。”
公司不会被允许发布相关的文献，其中新发现的风险信息比规定标签上已识别的风险更为严重。这些信息将需要由FDA进行审查，并可能包含在标签中。
批评人士认为，这项建议让现有的FDA批准并给药物加标签的法律显得毫无意义，这些标签包含这药品的风险，疗效和其他处方信息。
公共卫生部称将以公开信的形式对公民组织作出回应。
“部长Burwell对来自纳税人的来信表示赞赏，”发言人称，“美国食品药物管理局目前正在审查并考虑对该指导意见草案的所有意见。”
FDA的发言人指出，对于审查的结束时间，该机构“不会发布任何具体的时间表”。
美国食品药品管理局要求公众对建议给予意见，并没有出台最终的指南。公民组织通过开放的记录请求获得了1771份公众意见的拷贝，并可以公开。这些意见中大约99%反对该提案。
一位评论家称，“FDA的这份建议，可能会误导医生脱离已经批准的警告标签，而依赖于制药公司提供的信息，但公司可能更关心的是利润而非患者。”
另一位评论员指出，“药品销售代表会夸大事实。”还有人问：“怎么能以这样的方式来考虑这个问题？这就像把狐狸放到鸡窝里。”
支持意见中，公民组织注意到一个来自医疗信息工作组，该团队代表大型制药公司，包括Allergan，安进，辉瑞司和葛兰素史克，认为他们应该根据第一份修正案被允许发布文献。
2、睾丸激素类药物因潜在心脏病风险被FDA限制使用
2015-03-05 09:10 来源：丁香园 作者：flixchim
美国食品和药物管理局已要求睾酮类处方药物制造商变更其产品的标签，说明其产品仅被批准用于特定医疗条件的男性，另外有可能增加心脏病发作和中风的风险。
低水平睾丸激素的处方药物（“低T”药物）在过去十年中数量激增，主要的原因是随着年龄增长人们的睾酮水平不断下降。
FDA表示，在2009年和2013年间，达规定睾酮指标的男性人数跳涨逾75%，至230万，约70%的患者是40岁至64岁之间。
3月4日的规定要求对于正在销售的产品用于年龄相关睾丸激素水平低的公司是一种限制。
该机构公布的规定主要是源于独立咨询小组的建议，他们在九月投票支持限制这类药物用于特点医疗条件的男性，如遗传性疾病或肿瘤等损害睾丸功能的疾病。
FDA还批准要求生产包括皮肤贴剂、溶液剂、肌内注射剂和局部凝胶的制药商对其产品进行研究，以确定是否有提高心血管疾病的风险。
去年加拿大卫生监管机构提出了类似的警告，这些药物可能会引发严重甚至危及生命的心血管问题。
艾伯维公司的AndroGel是此类药物中使用最广泛的产品之一，在2014年的销售额达到9.34亿美元。其他产品包括Endo的Testim和礼来公司的Axiron。
一些制药公司，包括安塔尔制药公司，Repros医疗公司和Lipocine公司，目前正在开发自己的低T药物。
去年，该机构规定，制造商必须提供包括有关血管中血栓风险在内的警告。
睾丸激素水平低的症状包括性欲减退，肌肉质量降低，疲劳和抑郁症。
政策法规
1、《生物类似药指导原则》下的候选药物开发策略
2015-03-23 10:13 来源：丁香园 作者：刘伯宁
本月3日，CFDA 发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），该文首次对明确了我国药品监管部门对生物类似药（biosimilar）定义，注册分类，以及其药学、非临床，临床研究与评价中应遵循的基本原则。
《指导原则》体现了目前国家层面对于生物类似药的基本认识与监管思路，初步勾勒出我国生物类似药物开发的基本路径。
本月7日，在生物类似药审批政策较为保守的美国，山德士（Sandoz）公司的生物类似药Zarxio（Figrastim-sndz）获批上市，该药按照简化后的生物类似药程序进行审批，并且外推至了原研药物「非格司亭」（Filgrastim）全部五个适应症。
该药被业内称为具有里程碑意义，是因为在医药市场份额最大、药物监管政策最严的美国，生物类似药的审批终于实现了零的突破。而在此前，在生物类似药监管政策相对完善的欧盟，已经有包括单抗药物在内的十余种生物类似药获批。
可以说，一方面，随着生物技术药物专利悬崖的临近，制药界正在迎来生物类似药发展的黄金时代；另一方面，国内外的药物监管部门都已经开放或正在设计，基于生物类似药的审批通道。
那么，面对 CFDA 最新颁布的《指导原则》，作为生物类似药物研发的主体，我国制药厂商该如何进行生物类似药的开发呢？
价格与质量：生物类似药发展的推手与障碍
重组蛋白药物是利用重组 DNA 技术由活的宿主所表达的药用蛋白。与传统小分子化药相比，具有作用机制明确，疗效显著，副作用小等优点，进入临床后已经为广大病患带来切实的福祉。
如最近上市的抗 PD-1 单抗（Nivolumab，Pembrolizumab），它不仅可以显著延长恶性肿瘤患者生存期，甚至对于某些癌症患者可以终身治愈。
但是重组蛋白药物制备工艺复杂，市场定价较高，严重限制着其药物的可及性。在欧美一般化学药的用药成本在 1 美元/天，而重组蛋白药物的用药成本则高达22美元/天。
国外的生物类似药法规建设
目前，国际上已有二十多个国家相继发布了关于生物类似药的指导原则。这其中生物类似药监管体系最为健全的当属欧盟。
欧盟早在 2005 年便出台了针对生物类似药的总体指导原则，此后又陆续针对不同类别（胰岛素、生长激素、G-CSG，EPO，IFN，LMMH，单抗等）颁布了具体的指导原则。
上述指导原则大体上都在强调生物类似药应在质量、安全性、有效性与原研产品一致，而存在的质量差异不具有临床意义。
值得一提的是，对于分子结构复杂，存在翻译后修饰的单抗药物，EMEA 也在 2013 年批准了韩国 Celltrion 公司的生物类似药 Remisima®（仿 Remicade®）。
与欧盟相比，美国 FDA 对于生物类似药的审批态度相对审慎，甚至保守，这很大程度上是本国大量原研厂商利益诉求的结果。直至 2010 年 3 月，美国奥巴马政府通过了《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCI Act），才授权 FDA 可以按照简化程序审批生物类似药物。
审慎与灵活：我国的生物类似药指导原则
我国早期上市的大量生物制品（如激素、细胞因子、抗体），多数属于仿制范畴，当时按照新药的不同分类进行申报。《指导原则》颁布后，生物类似药的研究与评价可以有章可循。
《指导原则》中涉及药学部分的几点内容，值得讨论、耐人深思。
1）氨基酸序列的一致
氨基酸序列原则上应与参照药相同，这个序列是指经实验确证的原研药物氨基酸序列，而非公开文献所披露的序列。
近年来，随着质谱分析技术日臻成熟，不仅是国内，即使国外也有报道，按照类似药开发的候选药物与原研药物出现了氨基酸差异。
虽然，非功能区的氨基酸突变或是 N/C 端的氨基酸剪切，未必影响其生物活性和临床效果。但是，氨基酸序列的不一致肯定为后续相似性评判增加了研究内容。
2）表达系统的变更
早期的表达系统选择多受限于当时技术条件，或基于原研厂家的技术平台。
有些品种目前看来，技术上已经落后，不具经济性。比如，上世纪上市的 Rimicade®，宿主细胞使用 sp2/0，细胞培养采用灌流（perfusion）工艺。
目前，大分子重组蛋白异源合成多选用 CHO，备选方案还有人源 PERC6，批次流加（Fed-batch）也已成为细胞培养的主流工艺。而且，已经证实 SP2/0 较 CHO 更易产生非人糖基化修饰，造成临床上的免疫原性。
因此，无论从工艺成本还是临床疗效，表达系统以及后续工艺大可不必逆潮流追求高度相似，只要能证明安全性、有效性无临床差异即可。
3）参照药的选择
在 WHO/EMEA/FDA 的指导原则中都规定，临床研究的参照药应选则在本地区获批的原研药。比如：celltrilion 的 Remisima®近四百例的临床试验，就选用了原研药物 Rimicade®。但是，对于抢仿那些还未在国内上市的原研药物，现实中合法获得足够量原研药就存在较大难度。
因此，对照《指导原则》征求意见稿，试行版中对于参照药的选择，由相同批号放宽至相同产地，并允许考虑其他合适的途径。
此外，一个容易忽视的问题是，即使原研药物也会因为产地、批次或生产工艺变更造成质量差异。Sandoz 公司就曾跟踪了欧美市场上 Rituximab（Rituxan/Mabthera）和 Enbrel，发现工艺变更前后，两个品种的糖基化修饰发生了变异。
对照去年 9 月份的《制度原则（征求意见稿）》，业内有一种声音是，试行版中的要求似乎更为模糊和宽松了。
有的放矢：生物类似药的早期开发策略
生物类似药的研发周期与成本远高于化学仿制药，其研发周期通常在 6 年以上，成本可达到七千万到两亿美金。《指导原则》在规范生物类似药开发的同时，也为降低生物类似药的研发成本提供了契机。
《指导原则》中生物类似药的定义蕴含着质量、安全性，有效性的三层内涵，这也提示了生物类似药渐进式开发的次序。
如果药物部分的质量研究足够充分，可以证明类似药与参照药的「相似性」，后续的非临床研究和临床研究是可以适当减少的。
所以，在生物类似药开发的早期工作，应该围绕着目标质量进行有的放矢。
首先，应该充分的了解原研药质量属性与临床疗效的内在关系，找到其中关键质量属性（critic quality abbtribes），明确候选药物开发的靶子——目标质量图（Quality Target Product Profile）。
工艺开发应利用反向工程技术，采用迭代的方法则优化控制参数，保证候选药物质量属性与参照药一致。比如：克隆筛选要挑选序列正确，糖基化修饰合理的克隆，而不仅仅是生长能力强，表达水平高；纯化工艺要控制原液的纯度与杂质，与参照药一致。
即便这样，类似药与参照药也不可避免存在质量差异。这就需要建立先进、敏感的检测方法，去发现差异，证实这种差异不具临床意义。
2、减少双下巴的注射剂获FDA支持
2015-03-09 10:25 来源：丁香园 作者：flixchim
Kythera生物制药公司开发了一款用于减少“双下巴”的注射剂，最近通过审批的第一关，美国食品和药物管理局的工作人员结论认定该药物的好处超过其风险。
Kythera的股价跃升了25%，投资者认定该药物可能是美国第一个被批准用于减少局部脂肪堆积的药物。
药物名为ATX-101，是一种脱氧胆酸，可以破坏下颏脂肪细胞，同时周围组织基本未受影响。
而现有的治疗手段只能在全身麻醉下进行吸脂手术。
5日FDA评审表示，目前关于长期使用ATX-101相关的安全问题还没有得到确认。
一个独立的专家小组将在9日开会讨论是否建议FDA批准该药物。FDA通常会接受该小组的建议。
Leerink Partners的分析师费尔南德斯表示，FDA计划在5月13日做出最终批准决定，他预计该药物会获得批准。
去年，Kythera获得批准通过德国拜耳的子公司在美国和加拿大以外地区销售该药物。
该药物也在接受加拿大和瑞士监管机构的审查。
3、中国建国家平台披露药价信息
2015-03-02 11:11 来源：人民日报 作者：李红梅
近日，国办发布《关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见》(以下简称《意见》)，提出坚持药品集中采购方向不变，将公立医院用药全部放在省级集中采购平台采购，对公立医院药品实行分类采购，不仅有招标采购，还有谈判采购、直接采购、定点生产等办法，合理降低药价，挤出虚高水分，并保障药品供应。
记者采访了国务院医改办负责人及有关专家，对《意见》进行解读。
建立国家平台披露药价信息
公立医院是药品销售的主要渠道，占了全国药品市场八成以上的份额。国务院医改办负责人介绍，2006年以后，我国推行以省(区、市)为单位的网上药品集中采购。但是，由于目前基层与公立医院药品集中采购是“一个平台，两个办法”，医院药品招标与采购脱节，部分药品价格虚高不下，药品回扣、商业贿赂案件频发等问题仍比较突出。
《意见》提出，实行药品分类采购，对不同药品分别采取招标采购、谈判采购、医院直接采购、定点生产等方式；改进药款结算方式，鼓励药品生产企业与医院直接结算药品货款，与配送企业结算配送费用，进一步减少中间环节；加强药品配送管理，重点保障偏远、交通不便地区的药品供应配送，鼓励各地结合实际探索县乡村一体化配送；规范采购平台建设，拓展省级药品集中采购平台功能，统一药品采购编码，公开药品采购信息，实现药品采购数据共享和互联互通；强化综合监督管理，严肃查处医院和药品生产经营企业违法违规行为。
武汉大学公共卫生学院院长毛宗福认为，不能简单地否定药品集中采购。公立医院药品集中采购存在问题，既有人们对于公立医院药品集中采购工作规律认识、执行能力不足的原因，也有相关政策不匹配、不协调的原因，还有社会大环境的影响。如果取消省级药品集中采购，是对20多年改革探索的否定，并且从制度上再次给“药品流通混乱”“药品购销不正之风”等人们深恶痛绝的乱象撕开政策的新口子。
北京大学医药管理国际研究中心主任史录文提出，药品集中采购的实质是通过量价挂钩控制药品价格，符合市场经济规律，不能简单否定。省级药品采购平台拿不到的价格，如果医院能够通过二次议价实现，是违背市场经济规律的不合理现象。
药品采购量、使用量是否一致？哪些药用得比较多？这些采购当中重要数据的公开将有利于破除以药补医机制、遏制药价虚高、医药领域腐败等问题的解决。国务院医改办负责人介绍，目前各地药品集中采购平台还缺乏统一的建设标准、功能规范和采购编码，国家与省之间、省际之间还没有全部联网。2014年国家已启动药品供应保障综合管理信息系统建设，目前已与天津等5个省(区、市)初步实现了上下传输，今年要实现所有省份互联互通、资源共享。
首提建立药品价格谈判机制
针对药品在采购、供应、使用过程中出现的情况，《意见》提出五种采购办法。
对临床用量大、采购金额高、多家企业生产的基本药物和非专利药品，发挥省级集中批量采购优势，由省级药品采购机构采取双信封制公开招标采购，医院作为采购主体，按中标价格采购药品。采用量价挂钩、双信封投标的办法进行招标采购，确保招采合一，降低流通环节成本。
对部分专利药品、独家生产药品，建立公开透明、多方参与的价格谈判机制。对妇儿专科非专利药品、急(抢)救药品、基础输液、临床用量小的药品和常用低价药品，实行集中挂网，由医院直接采购。对临床必需、用量小、市场供应短缺的药品，由国家招标定点生产、议价采购。对麻醉药品、精神药品、防治传染病和寄生虫病的免费用药、国家免疫规划疫苗、计划生育药品及中药饮片，按国家现行规定采购，确保公开透明。
国务院医改专家咨询委员会委员陈文玲认为，不同药品有不同采购办法，符合市场经济规律。价格谈判机制是发挥市场作用的做法。对妇儿用药、常用低价药等公益性药品，医院可以直接采购，则发挥了政府的作用。
据介绍，建立药品价格谈判机制在采购文件中属首次提出，纳入谈判的药品品种、范围以及谈判的原则、目标等，将有专门的实施细则，目前正在研究制订谈判办法。
专科医院可联合采购
国务院医改办负责人指出，我国幅员辽阔，地域差异明显，《意见》给地方探索创新留出了空间。比如鼓励省际跨区域、专科医院联合采购。
由于儿童用药市场占有率小、药物研发成本高、缺乏相关政策的鼓励和支持等，儿童专用药品缺乏。即便市场上已有的品种，也经常出现断货。北京儿童医院已成立医疗集团，包含了全国15家儿童医院，该儿童医院药剂科主任王晓玲说，《意见》提出“鼓励专科医院联合采购”，儿童专科医院可以探索通过集团或者医联体等形式，与企业直接对话，提出儿童用药需求，实行带量采购、跨省联合采购，有助于解决目前儿科临床药品短缺的问题。
北大国家发展研究院中国经济研究中心教授李玲说，《意见》给出了药改的明确方向和办法，但仍然需要医保、医疗两个环节的配合。公立医院补偿机制仍然没有改变，以药补医的机制还存在，医保按项目付费的办法仍然在鼓励医院、医生多开贵药，药企恶性竞争的现象没有改善，单纯推行药品集中采购办法，不可能完全扭转药价虚高的局面，需要“三医”联动，才能破除以药补医机制，让药品回归合理价位，遏制医药购销领域的腐败现象。
信息部 王鑫
2015年3月28日
