新药前沿动态

1、三期临床失败，赛诺菲放弃唯一ADC临床项目，肿瘤学战略再遭重大打击

来源：生物世界 2023-12-26 10:33

赛诺菲似乎在2022年3月一度领先，与Seagen签署了三款ADC药物合作开发协议。然而，这些药物目前还没有一个进入临床。

最近，赛诺菲（Sanofi）的癌症战略遭受重大打击，其抗体-药物偶联物（ADC）在治疗肺癌的3期临床试验中效果未能超过化疗，因此赛诺菲决定放弃其唯一一款处于临床阶段的ADC药物。

这种ADC药物名为tusamitamab ravtansine，来自与ImmunoGen公司的长期合作。这项3期临床试验旨在评估该药物作为单药治疗接受过治疗的转移性非鳞非小细胞肺癌患者，这些癌症患者的肿瘤表达高水平的癌症驱动蛋白，即癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）。

2023年12月21日，赛诺菲宣布，由独立数据监测委员会进行的中期分析发现，这款ADC药物在无进展生存期方面没有击败化疗药物多西他赛，未达到这项临床试验的主要终点。因此，赛诺菲决定终止该项目。

由于tumasitamaba ravtansine在赛诺菲相对稀缺的肿瘤药物研发管线中扮演了过于重要的角色，该项目的失败对赛诺菲的打击显然非常大。这款ADC药物除了作为单药治疗的3期临床试验外，还在2期临床试验中与默沙东的畅销癌症药物Keytruda（抗PD-1单抗）和礼来公司的Cyramza（抗VEGFR2单抗）联合用药，用于肺癌和胃癌等疾病。

事实上，自从去年口服选择性雌激素降解剂（SERD）amcenestran在乳腺癌临床试验失败以来，tumasitamaba ravtansine就成为赛诺菲在2期或3期研发管线中唯一未获批准的肿瘤药物。

赛诺菲表示，公司将继续探索基于tumasitamab单抗的ADC和CEACAM5靶点在几种癌症中的潜力。

赛诺菲首席医疗官兼开发主管 Dietmar Berger 博士表示，虽然结果不是我们所希望的，但我们将继续研究和工作，以推进在癌症患者高未满足需求领域的潜在变革性疗法。我们将继续探索CEACAM5作为其高表达癌症类型的生物标志物的潜力。

除了赛诺菲，Bolt Biotherapeutics也同样在该领域折戟，Blot去年因脱靶毒性而终止了临床前CEACAM5靶向的免疫刺激抗体偶联物（ISAC）的进一步开发，该公司当时表示，CEACAM5是一个可行的靶点，但还需要一种更具选择性的抗体。

在最近几个月的大型制药公司的ADC竞赛中，3期临床试验的失败将赛诺菲送到了竞赛队伍的末尾。默沙东在在10月份拿出了令人瞠目的40亿美元预付款，与第一三共合作开发三款ADC，紧随阿斯利康和BioNTech的脚步，这两家公司都从第一三共获得了自己的ADC。

而就在几天前，百时美施贵宝（BMS）加入了ADC领域，为SystImmune的2期实体瘤候选药物预付了8亿美元。葛兰素史克（GSK）近日也从Hansoh Pharmaceutical获得了第二个ADC许可。

赛诺菲似乎在2022年3月一度领先，与Seagen签署了三款ADC药物合作开发协议。然而，这些药物目前还没有一个进入临床。

2、利用AI平台开发新型减肥药物，礼来与Fauna Bio达成5亿美元合作

来源：生物世界 2023-12-26 10:13

对于刚刚将替尔泊肽（Tizepatide）作为减肥药物推上市的礼来公司来说，此次合作看不来不像是最明显的探索减肥药物的途径，但礼来已经显示了足够的兴趣。

近期，礼来公司高管表示，将进一步扩大其减肥药物研发方向。而在12月21日，礼来公司宣布与Fauna Bio达成合作，将应用Fauna Bio的人工智能平台支持肥胖症的临床前药物发现工作，双方已确定了多个肥胖症治疗药物靶点。

在此次合作中，礼来公司将向Fauna Bio支付一笔未披露金额的预付款，包括股权投资，以及高达4.94亿美元的里程碑付款和特许权使用费。

对于刚刚将替尔泊肽（Tizepatide）作为减肥药物推上市的礼来公司来说，此次合作看不来不像是最明显的探索减肥药物的途径，但礼来已经显示了足够的兴趣。在上个月初的第三季度财报电话会议上，礼来公司的首席科学和医学官 Dan Skovronsky 博士表示，我们认为自己是肥胖治疗领域的领导者，拥有一个独特的机会，我们的目标是利用每一个想法，直到得到数据表明我们不应该这样做。

3、用生成式AI设计蛋白质，初创公司Cradle完成2400万美元A轮融资

来源：生物世界 2023-12-25 10:10

Cradle 将利用此次A轮融资加速发展，扩大其世界一流的机器学习和生物技术团队，并继续投资于产品开发和销售能力。

利用生成式人工智能帮助科学家设计和制造蛋白质的生物技术初创公司 Cradle 宣布完成2400万美元A轮融资。

本轮融资由 Index Ventures 领投，Kindred Capital 参投。知名天使投资人也参与了本轮融资，此次融资使 Cradle 融资总额达到了3300万美元。

自2022年面市以来，Cradle 的生物人工智能技术需求旺盛，并证明了其平台在大幅降低蛋白质产品设计的研发时间和成本方面的有效性。

Cradle 自2022年11月获得种子轮融资以来所取得的进展表明，公司有能力实现其创始使命：让科学家和实验人员更方便、更快捷、更具成本效益地设计蛋白质，用于新疗法或生产几乎任何产品，从而释放生物基产品的潜力。

Cradle 将利用此次A轮融资加速发展，扩大其世界一流的机器学习和生物技术团队，并继续投资于产品开发和销售能力。

Cradle 团队目前有20人，分布在荷兰代尔夫特和瑞士苏黎世，并计划在2024年扩大团队规模。公司还计划在阿姆斯特丹增建实验室和工程设施，帮助提高能力，加快研究速度，并生成更多可用于训练人工智能模型的数据。公司还将继续开发其平台，以便根据不断增长的需求接纳更多的客户，并继续发展其用户体验，以确保该平台直观易用，适合没有机器学习背景的科学家和实验人员使用。

Cradle 首席执行官兼联合创始人 Stef van Grieken 表示，生物产品是我们可以用来改善健康状况和减少人类消费对环境影响的最大工具之一。通过使用生成式人工智能和机器学习来帮助生物学家更快、更高效地设计和优化蛋白质，我们可以帮助研发团队更快地创新、更少地花费，并最终更成功地开发出新产品。去年，我们一直致力于证明我们的技术能够带来有意义的成果，并与一些真正的行业领导者建立了合作关系。我们对迄今为止取得的进展感到非常兴奋，也很高兴完成了A轮融资，这为我们提供了一切所需的条件，使我们能够在这一势头的基础上，加速发展，并让更多的客户使用我们的平台。

4、《柳叶刀》重磅：EMERGENT-2研究数据登顶，数十年来首个治疗精神分裂症的新药获批在即！

来源：奇点糕 2023-12-22 10:44

精神分裂症通常始于青春期晚期或成年早期，是死亡率最高的精神疾病。 

精神分裂症的主要症状包括阳性症状（如妄想和幻觉）、阴性症状（如情感迟钝和社交障碍）、和认知症状。其中认知症状是精神分裂症的核心临床特征，患者往往在执行能力、长期记忆、持续注意力和智力能方面表现不佳，并且在疾病发作初期就有所表现。

抗精神病药物是精神分裂症的主要治疗方法。目前已经获批的30多种抗精神病药物都是作用于D2多巴胺受体，但同时，由于药理学上的一致性，治疗方面的不足也有相当大的一致性。大约30%的精神分裂症患者对抗精神病药物存在治疗抗性（定义为对两种或更多抗精神病药物无反应），还有患者只能获得阳性症状的改善。

与现有的抗精神病药物不同，xanomeline并不靶向D2多巴胺受体，而是一种M1和M4优先的毒蕈碱受体激动剂，先前试验已经证明其与阿尔茨海默病和精神分裂症患者的精神症状减少和认知改善有关。xanomeline与trospium chloride结合为xanomeline-trospium（KarXT），有助于改善xanomeline相关的胃肠道不良事件，并已经在EMERGENT-1试验（NCT03697252）中取得了积极结果。

在此基础上，研究人员设计并进行了3期EMERGENT-2试验，并于近日发布了研究结果。

总体来说，这项3期临床试验表明KarXT治疗成年精神分裂症患者的安全性和有效性，患者阳性症状和阴性症状均获得显著改善，与安慰剂相比，PANSS总分变化效应大小为0.61。结合EMERGENT-1 试验观察到的0.75效应值，更加充分地表明KarXT可能是一种精神分裂症的有效治疗方式。

除EMERGENT-2之外，EMERGENT-3、4、5试验也正在进行中，旨在评价KarXT长期安全性和耐受性。FDA已经受理了KarXT的上市申请，将在2024年给出答案。期待KarXT为我们带来更多好消息。

5、将癌症转移或死亡风险降低62%，Moderna公司mRNA癌症疫苗有望两年内上市

来源：生物世界 2023-12-19 09:45

mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月，该mRNA癌症疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。

2023年12月15日，Moderna和默沙东（MSD）公布了其mRNA癌症疫苗的最新临床实验结果。

Keytruda是默沙东开发的抗PD-1单抗，用于治疗包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤等多种癌症，是目前全世界销售额最高的药物之一，其在2022年的销售额高达209亿美元（仅次于Humira的212亿美元）。

Moderna公司首席执行官 Stephane Bancel 在接受采访时表示，Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式的皮肤癌的里程碑式一步。

据悉，Moderna将于2024年开展的一项涉及1000名癌症患者的更大规模的3期临床试验，这可能会带来监管部门的有条件批准。此外，为该疗法的获批上市做准备，Moderna正在马萨诸塞州建造一家新工厂，以满足FDA的要求，提供充足的供应。MModerna还表示，已经启动针对肺癌的mRNA癌症疫苗的3期临床试验，针对其他癌症类型的研究也在进行中。

6、OS接近翻倍，提前5个批准！Nectin-4 ADC联合K药获批一线治疗尿路上皮癌

来源：医药魔方 2023-12-17 10:11

维恩妥尤单抗是一种同类首创的、直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的抗体偶联药物（ADC）。

12月15日，默沙东宣布，美国FDA批准pembrolizumab（帕博利珠单抗， Keytruda）联合enfortumab vedotin-ejfv（维恩妥尤单抗，Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。FDA比PDUFA日期2024年5月9日提前近5个月批准了该申请。这是首个也是唯一一个获批治疗膀胱癌的PD1和ADC组合疗法。

该批准基于一项关键III期KEYNOTE-A39（也称EV-302）研究数据。

维恩妥尤单抗是一种同类首创的、直接作用于Nectin-4（位于细胞表面的一种蛋白，在膀胱癌中高度表达）的抗体偶联药物（ADC）。2019年12月，该产品在美国上市。2021年7月，FDA 授予其常规批准，并扩大适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。

尿路上皮癌或膀胱癌源于尿路上皮细胞，这些细胞分布在尿道、膀胱、输尿管、肾盂及一些其他器官中。如果膀胱癌已经扩散到周边器官或肌层，则其被称为局部晚期疾病。如果肿瘤已经扩散到身体其他部位，则其被称为转移性疾病。据报道，全球每年约有57.3万名患者确诊患有膀胱癌，约21.2万名患者死于膀胱癌。据预测，2023年美国将有大约82290名患者被诊断患有膀胱癌。尿路上皮癌占所有膀胱癌病例的90%，且也会发生在在肾盂、输尿管及尿道部位。约有12%的病例在被发现时为局部晚期或转移性尿路上皮癌。

7、躺赚1亿美元，CRISPR基因编辑疗法获批上市，张锋创立的Editas坐收专利费

来源：生物世界 2023-12-15 13:41

在11名严重镰状细胞病患者和6名输血依赖性β-地中海贫血患者中，Reni-cel疗法的安全性与白消安和自体造血干细胞移植的清髓性预处理一致，未报告与Reni-cel疗法相关的严重不良事件。

2023年12月8日，美国FDA批准了首个CRISPR基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗治疗12岁及以上伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病（SCD）患者。该疗法最初由CRISPR Therapeutics于2018年启动，此后与Vertex Pharmaceuticals合作推进。

随着Casgevy的获批上市，围绕在CRISPR-Cas9的专利争议也不得不再次被讨论。

几天后，Vertex Pharmaceuticals宣布将向张锋创立的基因编辑疗法开发公司Editas Medicines支付1亿美元，外加潜在许可费，以获取其CRISPR-Cas9基因编辑技术的非独家授权，用于包括Casgevy在内的针对镰状细胞病和β-地中海贫血的BCL11A基因的体外基因编辑药物。

据悉，Editas将收到来自Vertex的5000万美元预付款，还有资格通过或有支付获得另外5000万美元，但双方没有透露触发这笔5000万美元或有支付的条件。此外，Editas还有机会在2034年专利到期之前，每年获得1000-4000万美元的专利许可费。

8、JAMA：最新临床试验显示，双靶点GLP-1类减肥药停药后体重反弹明显，需持续用药巩固效果

来源：生物世界 2023-12-13 15:20

之前的研究显示，诺和诺德开发的GLP-1类畅销药司美格鲁肽等强效减肥药，在停药后同样也会出现体重的明显反弹。

威尔康奈尔医学院、格拉斯哥大学、德克萨斯大学麦戈文医学院等研究机构联合礼来公司，在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了一项题为：Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity：The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial 的临床研究论文。

在肥胖或超重（但没有糖尿病）的参与者中，每周注射一剂替尔泊肽（Tizepatide）能够有效减肥，但停药后会导致之前减掉的体重显著反弹，而继续用药则能够维持并进一步增强了减肥效果。这些结果表明，肥胖患者可能陷入了对GLP-1类减肥药物的长期依赖。

这项临床试验在4个国家的70个研究中心进行，783名参与者每周接受一次最大耐受剂量（10mg或15mg）的替尔泊肽皮下注射，持续36周。在第36周，共有670名参与者被随机分配继续接受替尔泊肽（n=335）或转换为使用安慰剂（n=335），持续52周。

继续参与试验的670人的平均年龄为48岁，71%为女性，开始试验时的基线平均体重为107.3公斤。他们的体重指数≥30或≥27但有体重相关并发症（糖尿病除外）。所有参与者都被鼓励每天比他们之前减少500卡路里热量摄入，并每周至少进行150分钟的运动。

在经过36周、每周一剂的替尔泊肽治疗后，670名成年人的平均体重下降了20.9%。然后，这些参与者被随机分成两组，一半的人继续使用替尔泊肽，另一半的人使用安慰剂。

结果显示，在第88周时，使用安慰剂的人几乎恢复了他们之前减掉的体重的一半，最终体重比基线时下降了9.9%。而继续使用替尔泊肽减肥的人，最终体重比基线时下降了25.3%。治疗过程中常见的副作用是轻度至中度胃肠道问题，包括恶心、腹泻、便秘和呕吐。

该研究的领导者、威尔康奈尔医学院的 Louis Aronne 教授表示，这些结果强调了继续药物治疗以防止体重反弹和确保减重维持的必要性。

之前的研究显示，诺和诺德开发的GLP-1类畅销药司美格鲁肽等强效减肥药，在停药后同样也会出现体重的明显反弹。

针对这项最新临床研究，礼来公司在一份声明中表示，许多人并不了解肥胖其实是一种慢性疾病，这导致他们一旦达到目标体重就会停止治疗，而实际上，肥胖通常需要长期治疗。

除了用于治疗2型糖尿病和减肥，研究表明，GLP-1受体激动剂类减肥药物还可以降低与肥胖相关的心血管疾病风险，但它们也会增加胃肠道问题的风险。尽管胃瘫等严重问题的发生率较低，但一些专家担心，使用这些药物数年或数十年可能会改变获益与风险之间的关系。