新药前沿动态

1、J Med Chem：新化合物有望治疗VZV病毒感染

来源：生物谷原创 2023-09-04 13:44

水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一种α疱疹病毒，初发感染时会引起水痘（水痘），从潜伏期再活化时会引起带状疱疹。目前，可使用减毒活毒株疫苗来预防这

水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus, VZV）是一种α疱疹病毒，初发感染时会引起水痘，从潜伏期再活化时会引起带状疱疹。目前，可使用减毒活毒株疫苗来预防这两个阶段的 VZV 疾病，并且已批准使用一种佐剂亚单位疫苗（adjuvant subunit vaccine）来预防带状疱疹。虽然小儿疫苗接种降低了带状疱疹的发病率，但是带状疱疹仍然很普遍。

根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的数据，美国每年估计有 100 万例带状疱疹病例。高危人群包括 50 岁以上人群、移植受者、HIV感染者以及任何免疫系统受损的人。当 VZV 在皮肤中再活化时，会引起疼痛的含有大量传染性病毒的水泡状皮疹。

在皮疹出现后三天内给予抗病毒治疗最有效，有证据表明，及时抗病毒治疗可以减轻急性疼痛，加快伤口愈合，减少病毒脱落，降低疱疹性神经性疼痛的发生率。带状疱疹的一种主要并发症是带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia），这是一种在皮疹愈合后持续数月至数年的神经性疼痛。治疗 VZV 感染亟需更有效、更安全的改良抗病毒药物。

目前，有几种核苷类似物可用于治疗 VZV 感染，包括阿昔洛韦（ACV）、伐昔洛韦（VACV）和泛昔洛韦（FCV）。这些核苷类似物作用于病毒 DNA 聚合酶，从而破坏病毒 DNA 的合成。它们以三磷酸形式发挥活性，需要 VZV 胸苷激酶和细胞酶来激活。这类药物对 VZV 的疗效不高，需要大剂量使用，而且长期使用会产生耐药性。西多福韦（CDV）是一种广谱核苷酸类似物，对 VZV 有活性。遗憾的是，肾毒性和缺乏口服生物利用度限制了 CDV 作为一线治疗药物的使用。在某些情况下，CDV 可在标签外用于治疗对ACV产生耐药性的 VZV。焦磷酸类似物膦甲酸（foscarnet）是另一种二线治疗方法，但它有许多有害的副作用。

为治疗 VZV 感染而发现的另一类化合物是尿苷的环状衍生物。曲氟尿苷（trifluridine）和碘苷（idoxuridine）主要用于局部治疗眼带状疱疹。溴乙烯类似物溴夫定（BVDU）已在欧洲获准用于治疗 VZV 感染，并具有很强的抗疱疹活性。与核苷类似物类似，BVDU 必须由VZV 胸苷激酶 转化为 5'-单磷酸和二磷酸形式。然后，细胞激酶进行最后一步转化，形成活性的5'-三磷酸形式（BVDU-TP）。BVDU-TP 作为一种竞争性抑制剂，选择性地与病毒 DNA 聚合酶发生作用，并被整合到病毒 DNA 中，导致链终止。与ACV或其药物前体（prodrug）相比，BVDU具有更好的抗病毒活性，因此所需的剂量更小。此外，BVDU 可以每天口服一次，因此比其他用于治疗 VZV 感染的药物更具吸引力。BVDU 的主要缺点是会在肝脏中分解为溴乙酰尿嘧啶（BVU）。BVU能够抑制降解胸苷和尿嘧啶的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）。抗癌药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）会被 DPD 分解，从而与溴夫定产生有害的药物相互作用。鉴于目前治疗 VZV 感染的处方药会产生不良反应，因此亟需安全有效的新型抗病毒药物来治疗 VZV 及其耐药株。

在一项新的研究中，来自美国佐治亚大学和上州医科大学的研究人员报道了一种尿苷衍生物，β-l-5-((E)-2-溴乙烯基)-1-((2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-(二氧戊环-4-基))尿嘧啶（l-BHDU），它是一种有效而安全的抗 VZV 药物。在人包皮成纤维细胞中，l-BHDU 对 VZV 有效，EC50 值为 0.25 μM。在人包皮成纤维细胞中，它的细胞毒性不超过 200 μM，选择性指数（selectivity index, SI）大于 909。在体内，与 ACV 和 VACV 相比，l-BHDU 能显著减少 VZV 的生长和传播。代谢研究表明，5-FU不会在接受l-BHDU治疗的小鼠体内蓄积。l-BHDU可能不会抑制DPD，其安全性可能优于溴夫定。相关研究结果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry期刊上，论文标题为“Prodrug Strategies for the Development of β-l-5-((E)-2-Bromovinyl)-1-((2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-(dioxolane-4-yl))uracil (l-BHDU) against Varicella Zoster Virus (VZV)”。

为了提高l-BHDU的细胞生物利用度和吸收率，这些作者开发了一种氨基酸酯药物前体l-BHDU-l-缬氨酸（l-BHDU-l-valine），与母体分子l-BHDU-l相比，它具有更强的抗VZV活性。l-BHDU-l-缬氨酸的EC50值为0.03 μM，CC50大于200 μM。

受到这些发现的鼓舞，为了增强 l-BHDU 的药代动力学特征，这些作者探索了多种药物前体方法来提高 l-BHDU 抵抗 VZV 的效力。为此，他们介绍了多种 l-BHDU药物前体的合成和抗病毒评估，包括 13 种 5'-氨基酸酯药物前体、两种磷酰胺药物前体、两种长链磷脂药物前体、一种十八烷氧基乙基醚药物前体、一种十八烷氧基乙基醚药物前体和一种十八烷氧基乙基醚药物前体、 两种长链磷脂药物前体：l-BHDU 单磷酸十八氧乙基药物前体（ODE-l-BHDU-MP）和 l-BHDU 单磷酸十六氧丙基药物前体（HDP-l-BHDU-MP），以及两种磷酸酯药物前体（POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP）。

开发基于核苷类似物的5'-氨基酸酯药物前体是广为人所知的，并且已知可以降低细胞毒性。这些作者以前的研究已表明，作为药物前体策略的一部分，添加氨基酸可提高生物利用度和载体介导的细胞转运，同时降低标准核苷的极性。

此外，已知磷酰胺、磷酸酯和长链磷脂药物前体都能提高核苷的抗病毒效力，同时克服限制速率的第一步---单磷酸化。例如，CDV 的 1-O- 十六烷氧基丙基和 1-O- 十八烷氧基乙基药物前体对 DNA 病毒的活性高于母体分子。由于具有亲脂性，磷脂药物前体的细胞摄取能力和口服生物利用度都有所提高，它们比标准 CDV 更有效地抑制病毒复制。然而，VZV 可感染多种人类细胞类型，并在神经细胞中潜伏。不幸的是，l-BHDU 的亲脂性不足以穿透神经细胞；因此，这些作者合成了十八烷氧基乙基-l-BHDU-MP（ODE-l-BHDU-MP）和十六烷氧基丙基-l-BHDU-MP（HDP-l-BHDU-MP）药物前体。

用十八烷氧基乙基（ODE）或十六烷氧基丙基（HDP）对 l-BHDU-MP 进行酯化，以提高其生物利用度和细胞渗透性，因为它们与细胞膜的磷脂相似。预计添加这些长碳链会提高这些化合物的吸收和细胞内转运。

迄今为止，美国食品药品管理局（FDA）已批准阿德福韦酯（POM）和富马酸替诺福韦（POC）分别用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。POM 或 POC 基团的亲脂性可提高 l-BHDU 的生物利用度和细胞吸收率。在POM和POC药物前体的代谢过程中，第一个 POM 酯基会发生降解，形成不稳定的羟甲基醇酸酯中间体，该中间体会发生化学重排并释放出甲醛。接着，第二个 POM 酯基被裂解，生成游离的核苷单磷酸（NMP）。同样，POC药物前体也会通过酶降解进行代谢。POC 的碳酸盐会被酯酶分解，产生不稳定的羧酸盐中间体，然后依次释放出二氧化碳和甲醛，生成游离的 NMP。根据这些策略，他们合成了 POM-l-BHDU-MP和 POC-l-BHDU-MP (47)药物前体 ，用于评估它们抵抗 VZV 的效果。

这些作者还计划开展更多研究，在更多与临床相关的系统（包括人体皮肤器官培养系统和 NuSkin 小鼠模型）中对这些化合物进行评估，并对这些药物前体的药代动力学进行详细研究，以便将它们选为潜在的临床候选药物。（生物谷 Bioon.com）

市场动态

1、Evaluate最新预测：最有价值的10款在研新药

来源：医药魔方 2023-09-06 11:49

9月5日，行业知名媒体FierceBiotech报道，Evaluate发布的最新报告列出了目前正在开发的最具价值潜力的资产，包括默沙东的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、诺华的CFB抑

9月5日，行业知名媒体FierceBiotech报道，Evaluate发布的最新报告列出了目前正在开发的最具价值潜力的资产，包括默沙东的ACVR2A-Fc融合蛋白sotatercept、诺华的CFB抑制剂iptacopan和Madrigal正在非酒精性脂肪肝炎领域掀起波澜的resmetirom等10款产品。

这10款最有价值的项目净现值（NPV）为791亿美元，到2028年潜在总收入高达194亿美元。

药品名称：Sotatercept

公司名称：默沙东

适应症：肺动脉高压

2028年预期销售额：26亿美元

净现值：116亿美元

预计上市日期：2024年初

Sotatercept是默沙东在2021年115亿美元收购Acceleron Pharma获得的一款在研肺动脉高压新药。

该产品是一款ACVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体（TGF-β配体陷阱），进而恢复BMPR-2信号通路的平衡。由于BMPR-II信号的失衡是PAH的驱动因素，sotatercept以此机制达到缓解肺动脉高压患者炎症的治疗目的。

今年8月，默沙东在公布Q2财报时披露，已向FDA递交Sotatercept的生物制品许可申请，希望能在明年年初推向市场。

药品名称：Datopotamab deruxtecan

公司名称：第一三共/阿斯利康

适应症：肺癌

2028年预期销售额：26亿美元

净现值：115亿美元

预计上市日期：NA

Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一款靶向TROP2的在研抗体偶联药物（ADC），采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康ADC科学平台中*********的项目。

Dato-DXd由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与札幌医科大学合作开发）通过可裂解的四肽连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。

今年7月，第一三共和阿斯利康联合宣布，Dato-DXd用于既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期TROPION-lung 01研究达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟，还观察到5级不良事件的发生。

药品名称：CagriSema

公司名称：诺和诺德

适应症：肥胖

2028年预期销售额：19亿美元

净现值：103亿美元

预计上市日期：NA

CagriSema是诺和诺德开发的一种组合疗法，由amylin类似物Cagrilintide和GLP-1R激动剂司美格鲁肽组成。

2022年8月，诺和诺德公布的CagriSema治疗2型糖尿病II期研究结果显示，相比于Cagrilintide组（-0.93%）和司美格鲁肽组（-1.79%），CagriSema组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低了2.18%。此外，CagriSema亦具有不错的减肥效果（CagriSema vs Cagrilintide vs 司美格鲁肽：-15.6% vs -8.1% vs -5.1%）。

在该试验基础上，诺和诺德启动了CagriSema针对肥胖患者和2型糖尿病患者的一系列名为REDEFINE的III期临床。

药品名称：Donanemab

公司名称：礼来

适应症：阿尔茨海默病

2028年预期销售额：21亿美元

净现值：88亿美元

预计上市日期：2023年12月底

Donanemab是一款pGlu3-Aβ单抗，用于治疗阿尔茨海默症（AD）。礼来已于第二季度完成向FDA递交上市申请，预计年底将收到反馈。

今年7月，礼来公布了Donanemab治疗早期AD患者的III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究完整结果。Donanemab 显著减缓了淀粉样蛋白阳性的早期症状性阿尔茨海默病患者的认知和功能下降，降低了疾病进展的风险；近半数处于疾病早期阶段、接受donanemab治疗的受试者在用药1年后没有出现临床进展。

同时亚组分析结果表明，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，与安慰剂受试者相比，接受donanemab治疗的受试者认知和功能的下降减缓了60%。

药品名称：KarXT

公司名称：Karuna/再鼎

适应症：精神分裂症

2028年预期销售额：28亿美元

净现值：84亿美元

预计上市日期：2024下半年

KarXT是由Karuna公司开发的一款在研口服M1/M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于精神和神经系统疾病，包括用于精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍的治疗。

2021年11月，再鼎医药与Karuna Therapeutics签订了独家许可协议。根据协议，再鼎拥有在大中华区（包括中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）开发、生产和商业化KarXT的权益。

KarXT由xanomeline（M1/M4偏好毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）和trospium（非CNS渗透性、非选择性毒蕈碱拮抗剂）组成，后者可降低前者的毒副作用，从而将疗效和安全性控制为******。

推荐阅读：有望明年上市！精神分裂症新药KarXT又一项III期成功，再鼎拥有中国权益

药品名称：mRNA-1647

公司名称：Moderna

适应症：巨细胞病毒感染

2028年预期销售额：15亿美元

净现值：71亿美元

预计上市日期：NA

mRNA-1647是一款巨细胞病毒（CMV）mRNA疫苗，有6段mRNA序列，包括5段编码五聚体复合物的mRNA和1段编码gB抗原的mRNA，可以指导人体细胞制造抗原，模拟在自然感染期间由 CMV 呈递给免疫系统的抗原。

目前，该疫苗正在进行一项关键III期临床试验，旨在评估mRNA-1647对16至40岁女性原发性CMV感染的疗效，入组率已有80%。

药品名称：Iptacopan

公司名称：诺华

适应症：自身免疫病

2028年预期销售额：11亿美元

净现值：62亿美元

预计上市日期：NA

Iptacopan是由诺华研发的一款first-in-class、靶向补体旁路途径B因子的口服抑制剂。该产品作用于C5末端通路的上游，控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，同时为患者提供了口服单药的选择。今年6月，该产品治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的上市申请已获CDE受理。

除PNH之外，Iptacopan目前也处于其他许多补体介导疾病（CMD）的关键研究阶段，包括肾脏疾病C3肾小球病（C3G）、IgA肾病（IgAN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、膜性肾病（MN）、狼疮性肾炎（LN）以及免疫性血小板减少性紫癜（ITP）和冷凝集素病（CAD）。

药品名称：Resmetirom

公司名称：Madrigal Pharmaceuticals

适应症：NASH

2028年预期销售额：22亿美元

净现值：60亿美元

预计上市日期：NA

Resmetirom是由Madrigal开发的一款甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂，具备调控多种肝脏代谢通路来治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的潜力。

今年6月，Madrigal宣布，已向FDA滚动提交resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的新药申请（NDA），预计7月全部提交完成。（见：NASH新药在美申报上市）

药品名称：Aficamten

公司名称：Cytokinetics/箕星药业

适应症：心肌病

2028年预期销售额：17亿美元

净现值：44亿美元

预计上市日期：NA

Aficamten是由Cytokinetics开发的一款选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征，可成为潜在的新一代心肌肌球蛋白抑制剂。2020年7月，箕星药业从Cytokinetics引进了在大中华地区开发和商业化该产品的独家许可。

Aficamten可以减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与肥厚型心肌病 (HCM) 相关的心肌过度收缩，目前正在开展HCM的III期临床。

药品名称：Tiragolumab

公司名称：罗氏

适应症：癌症

2028年预期销售额：10亿美元

净现值：48亿美元

预计上市日期：NA

Tiragolumab是罗氏开发的一款TIGIT单抗，在2022年时遭受了两项挫折，包括一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期SKYSCRAPER-02研究和一线治疗NSCLC的III期SKYSCRAPER-01研究。

好在近日迎来转机，Tiragolumab的III期SKYSCRAPER-01研究第二次期中分析结果显示，主要终点总生存期（OS）尚未成熟，Tiragolumab + Tecentriq 组的预估中位 OS 为 22.9 个月，而 Tecentriq 单药组的中位 OS 则为 16.7 个月，风险比（HR）为 0.81。目前，该试验仍在进行中，未对研究者与患者揭盲。