一致性评价从准备到申报流程，让新人少走弯路

一、前期准备

搜集各国药典标准、进口注册标准、相关文献（包括但不仅包括）、将相应英文翻译成中文，各标准最好列出详细标准对比表，方便对比和后续查看。同时详细标准对比表格在整理资料时也可直接引用。

注意：各国药典标准都在不断更新中，应时常关注。若有更新，要根据情况及时补充自己的研究。相关对照品的购买，也要及时更新。

二、原料内控研究

对比各已有标准，原则上将原料现执行标准各检查项做相应提升（看近年审评的趋势，原则上按最严，有时候也非最严格，但要说出理由，解释得当），并进行相应的方法学验证。只要对比各标准，就建议列出对比表，较为清晰明确。

杂质分析是较为重要的流程，也是申报资料中篇幅较大的重点关注项。结合原料的工艺进行分析，在后续试验中，关注杂质来源，进行相应研究和控制。

三、辅料研究

对比厂家标准和中国药典等标准，制定辅料内控标准，原则上不低于各标准执行（有时可能由于各种因素，也不会按最严，但需要控制得合理）。有些辅料需根据具体品种中制剂的需求，在原基础上增加方法学研究，比如有些品种需要外加的滑石粉根据工艺需要进行粒度的控制、比如曾遇到过有品种的API会与辅料聚维酮K90中的甲酸发生反应，生成较大的降解杂质，故聚维酮K90中补充做了甲酸方法学并控制了甲酸，等等。

四、参比制剂研究

研发一致性评价品种，目的是要与参比制剂一致。查看参比制剂目录，首先确定自己研究所用的参比制剂。确定后应研究参比制剂的理化性质（外观性状、硬度、水分、崩解、晶型等）、有关物质、含量、溶出行为（重点）等。          

参比制剂的说明书、日本IF文件、FDA相关文献，都是非常重要的依据。质量的一致性不仅体现在检验结果上，同时也体现在稳定性研究过程中。需要进行持续关注。

五、处方工艺阶段

这个阶段我们主要工作内容是辅助制剂人员进行检验工作，这个阶段虽尚未进行方法开发和验证，也没有形成质量标准，但要为其找到一个较为靠谱的方法，进行原辅料相容性、溶出曲线测定、处方筛选与工艺研究中的含量测定等检验过程，关注并分析数据结果的趋势，辅助制剂人员得出相应结论。

对于一致性评价的品种，企业都有着累年商业化生产的经验，对在线生产的产品质量属性和质量标准要有相应的了解和研究，知其利弊，有的放矢。

六、中试阶段

中试批需要制剂人员在车间放大进行，是用来确定制剂处方工艺的批次，可用调试批次做质量研究，开展方法学验证。值得注意的是，质量研究所用样品必与生产验证的样品处方工艺一致。若后续变更，则需要再用变更后的产品进行研究。

七、全面质量研究阶段

分为方法开发和方法验证。一般常见的较主要模块是有关物质、含量测定、溶出度与溶出曲线；还有些不能忽视的有晶型、粒度、乙醇或异丙醇等包衣引入的残留溶剂；还有些不太常见的，遇到了再说。

              

方法验证后进行方法转移（也可用重现性实验结果去呈现，可在方法学验证中进行，方法转移时以此结果由质量部人员进行评估，起草出转移方案）。每项模块转移之后，该检验项才能在GMP体系进行实验。 在各模块方法开发之前，也推荐使用标准对比表，先对各已有标准进行详细研究。表格示例概况如下：

▲生产验证阶段之前需要完成▲

1.原料与辅料质量标准的提升。

2.原料与辅料按提升后标准增加检验并放行，出具报告单。

3.中间产品和成品的质量标准制定。SOP、STP、批检验记录等GMP体系文件的审核和生效。

4.清洁验证方法学完成（因为生产验证过程中会持续进行相应工序的清洁验证检验）

5.审核定稿工艺验证和清洁验证方案。

八、生产验证

生产验证共进行连续三批，均为拟商业化生产。从生产到检验，都应在GMP体系完成。

重要！重要！重要！说三遍！ 

尽管质量标准已经由研发部转移至质量部门，但各项检验结果，从始至终，都应密切关注。生产验证甚至可认为是对前期质量研究进行的一场考试，若质量研究先天不足，此时将非常难受。现场考核时，生产验证中的相关检验也是非常重要的。 

▲生产验证中相关检验均由QC人员完成，涉及实验有：

1.中间产品的检验，卡时间点，是放行类的检验，用中间产品的检验结果来进行下一步工序。例如：测中间产品总混粉的含量后，用其含量结果计算应压片重。那么总混粉含量的检验结果一定要在压片工序之前出，保证工序顺畅。在中间产品检验实验进行之前，生效SOP、STP和批检验记录模板，这三项GMP文件。重要重要！

2.工艺验证与清洁验证：研发人员不能不去关注结果和过程，不能出现前后结果不一致、有分歧。对工艺验证、清洁验证方案和报告，要有相应的了解。即使不知道方案为什么这样设计，但是要知道基本都要做些什么检测。在质量研究过程中有的放矢。

3.批检验：按指定的质量标准进行制剂的检验。在批检验实验进行之前，生效SOP、STP和批检验记录模板，这三项GMP文件。重要重要！

4.中间产品保存时间考察：这一项是研究考察项，不同于上述三项检验，实验任务落实在研发体系。这项结果，将为后续生产工序中每一步骤的间隔时间提供依据。

仅生产验证批样品有资格被送走进行BE实验，BE的结果正向与否，一定程度上决定了产品与参比制剂是否等效。常言道一致性，即为质量与疗效的一致性。一致性评价有三层含义：

1.体外药学一致

2.体内生物利用度一致

3.临床疗效一致

九、稳定性研究

包括影响因素、加速、中间和长期条件（参看参比制剂的贮存条件，有些品种可以仅考察一个温度30±2℃，湿度65%±5%的长期条件）。

稳定性研究项大多包括有性状、有关物质、含量测定、溶出度与溶出曲线、水分、硬度、崩解、晶型等等。其中列入质量标准项经过方法转移，由QC人员完成；未列入质量标准项，应由研发人员完成。研发人员理应密切关注全部检查项的结果和趋势，稳定性结果同时也是质量标准制定的重要依据。